患者入组须满足以下条件:
1.年龄≥18岁,≤65岁的患者。
2.经临床或影像学(包括CTA、MRI、MRA、DSA、彩色多普勒超声等)诊断为颅外AVM,包括CM-AVM和散发型AVM。
3.符合以下条件之一的可以入组:
l 经研究者判断为无法手术或者介入治疗的患者;
l 经过手术或介入治疗后复发或者治疗无效的患者;
l 至少伴有一种并发症(包括出血、慢性疼痛、溃疡/坏死/坏疽、内脏和/或骨骼受累和/或心脏功能障碍、畸形、功能性障碍)且需要临床干预的患者;
4.能提供组织标本或外周血用于以下生物标志物的中心实验室检测:包括但不限于RASA1、EPHB4、BRAF、KRAS、NRAS、MEK(MAP2K1和MAP2K2)及其他MEK上下游基因和PTEN、SMAD4等
HHT相关基因。
5.Karnofsky体能水平≥50;见附录4功能状态评分量表/分数。
6.患者有足够的器官和骨髓功能:(筛选期检查前14天内不允许使用任何血液成分及细胞生长因子)
l 中性粒细胞绝对值≥1.0×109/L;
l 血红蛋白≥9g/dL;
l 血小板≥100×109/L;
l 血清总胆红≤1.5×正常值上限(Upper Limit Normal,ULN),具有Gilbert综合征的患者为≤3.0×ULN;
l 天冬氨酸转氨酶(Aspartate Aminotransferase,AST)、丙氨酸转氨酶(Alanine
Aminotransferase,ALT)≤2.5×ULN;
l 白蛋白≥3g/dL;
l 肌酐 <1.5×ULN或肌酐清除率或放射性同位素GFR≥50ml/min/1.73m2;
• 凝血功能:国际标准化比值(INR)及活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5ULN。
7.既往AVM治疗的毒性反应恢复至≤CTCAE5.0版 1级水平(脱发除外)。
8.患者自愿签署书面知情同意书。
9.对于有生育能力的患者:患者应同意使用高效的避孕方法,即激素联合避孕,与排卵抑制相关的仅孕酮激素避孕,宫内节育器,宫内节育系统,两侧输卵管阻塞,伴侣输精管结扎或在治疗期间及研究治疗末次给药后至少90
天内禁欲。男性患者应同意在最后一次给药后至少90天内避免捐献精子
排除条件:
符合下列任一条件的患者,不能进入本临床研究:
1. 确诊为遗传性出血性毛细血管扩张症(Hereditary Hemorrhagic
Telangiectasia,HHT)、PTEN错构瘤肿瘤综合征(The PTEN Hamartoma Tumor Syndrome,PHTS
)或丁香综合征(CLOVES综合征)。
2. 既往接受过如下治疗之一的患者:
a. 开始研究药物治疗前4周或<5个半衰期(以较短者为准)内接受过针对AVM的药物治疗;
b. 开始研究药物治疗前14天内接受过强CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9抑制剂或诱导剂,皮肤外用除外;
c. 开始研究药物治疗前4周内,接受过放射治疗,手术治疗;
d. 开始研究药物治疗前4周内,接受过介入治疗;
e. 开始研究药物治疗前4周内,参加过其他干预性临床试验的患者;
f. 既往使用过MEK 1/2抑制剂治疗。
3. 允许在入组前一个月内皮质类固醇治疗< 0.5 mg/kg/天,但必须在开始研究药物治疗前14天停止。
4. 病灶短期内扩张迅速,对患者造成严重功能障碍或威胁生命,需要手术或介入栓塞治疗。
5. 除了根治的非黑色素瘤的皮肤基底细胞癌、乳腺原位癌或宫颈原位癌外,患者目前或在过去三年的时间内患有恶性肿瘤。
6. 不能接受DSA检查或有DSA检查禁忌症(例如:造影剂过敏、凝血功能障碍等)。
7. 未控制稳定的高血压(尽管有药物治疗):在现有抗高血压治疗下,重复检查提示收缩压>140mmHg或舒张压>90 mmHg。
8. 存在吞咽困难,活动性消化系统疾病,吸收不良综合症,或其他影响研究药物服用吸收的情况。
9. 既往或目前有视网膜静脉阻塞(RVO)、视网膜色素上皮剥离(RPED)、青光眼及其他有意义异常的眼科检查。
10. 间质性肺炎,包括有临床意义的放射性肺炎。
11. 心脏功能或合并疾病符合下述情况之一将排除:
a. 筛选期在研究中心进行3次12导联心电图(Electrocardiogram,ECG)测量,根据采用仪器的QTcF公式计算三次平均值,QTcF>470毫秒;存在QTcF延长危险因素的患者,如无法纠正低钾血症、遗传性长QT综合征;或接受延长QTcF间期的药物(主要是Ia、Ic、III类抗心律失常药物)。潜在延长QTcF间期的药物,见附录10可能延长QTc的药物;
b. 美国纽约心脏病学会(New York Heart Association,NYHA)分级≥ 3级的充血性心力衰竭;
c. 具有临床意义的心律失常,包括但不限于完全性左束支传导异常;
d. 已知并发临床有意义冠心病、心肌病,严重瓣膜病;
e. 超声心动图检查显示,左室射血分数LVEF<50%。
12. 伴活动性细菌、真菌或病毒感染,包括活动性乙型肝炎(乙肝病毒表面抗原阳性且乙肝病毒DNA超过1000
IU/ml或符合研究中心诊断活动性乙肝感染标准),丙型肝炎(丙肝病毒RNA阳性),人免疫缺陷病毒感染(HIV阳性)。
13. 怀孕或哺乳期妇女。任何在试验过程中出现怀孕的患者需要退出研究。
14. 已知对研究药物,其它MEK1/2抑制剂或其辅料过敏。
15. 按照当前临床中心COVID-19指南和要求无法亲自到访的。
16. 经研究者判断,受试者有其他可能导致其被迫中途终止研究的因素,如患有其他严重疾病(含精神疾病)需要合并治疗,实验室检查值严重异常,家庭或社会因素,可能影响到受试者安全或试验资料收集的情况。