Toni English和TIL细胞疗法

Toni English完成一种实验性癌症治疗六周后，和丈夫来到佛罗里达州奥兰多健康癌症研究所，查看最新扫描结果。

她的医疗团队聚集在研究所二楼的一间患者检查室里。English能感觉到那种兴奋。有人举起手机，准备给English拍照。她的肿瘤科医生站在电脑屏幕旁，指着一张图像说：“这是你治疗前的肺部图像。”在English的左肺中，一个球状白色斑块——肿瘤——清晰可见，大约有一个油桃那么大。

然后，肿瘤科医生给English看了她最近的扫描。那个白点消失了。“它已成历史，”English说。团队等着她的反应。English沉默了一会儿，然后说：“嗯，很好！这不正是我们期待的吗？”

English六十多岁，患的是黏膜黑色素瘤，这是一种罕见且可能致命的癌症。确诊五年后，只有约四分之一的患者仍然活着。English的黑色素瘤已经发生转移，从最初位于鼻子的部位蔓延到肺部、肾脏和大脑。

现有疗法可以缩小这类肿瘤并控制癌症，但并不能帮助每一位患者。过去三年里，English尝试了一系列噩梦般的治疗：手术、放疗和增强免疫系统的药物。回想那段时光，她说：“那相当艰难”，但“我只是做了我必须做的事。”然而癌症仍然持续存在，English以为自己已经没有选择——直到医生告诉她一种新药的临床试验。

该试验正在测试Iovance Biotherapeutics公司开发的一种疗法，它与English尝试过的任何治疗都不同：一种由免疫细胞T细胞组成的“活药”。肿瘤浸润淋巴细胞疗法，简称TIL疗法，从患者自己的肿瘤中取出靶向癌症的T细胞，在实验室中扩增到数十亿个，然后再回输到体内。这种大规模涌入的细胞会锁定并攻击癌细胞，在某些病例中似乎能清除最后一个癌细胞。

两幅并排图像。左侧为4倍放大，显示一大块黑色肿瘤碎片。右侧为10倍放大，显示肿瘤浸润淋巴细胞正在摧毁肿瘤。  

在实验室中生长约一周后，来自葡萄膜黑色素瘤肿瘤的肿瘤浸润淋巴细胞（左）数量扩增并包围肿瘤。TIL在癌细胞周围形成光环（右侧暗斑），摧毁肿瘤。  

如今，距离English看到那份令人振奋的扫描结果已经六年，TILs已经可供临床试验或早期准入项目之外的患者使用。今年2月，美国食品药品监督管理局批准了Iovance公司的TIL疗法lifileucel，商品名Amtagvi，用于晚期黑色素瘤。虽然其他基于T细胞的工程化患者细胞疗法已获批用于血癌，但这是FDA首次批准用于实体瘤的T细胞疗法。实体瘤约占全球新癌症病例的90%，今年在美国可能造成超过55万人死亡。

Amtagvi并非对每一位晚期黑色素瘤患者都有效——远远不是。English是幸运者之一。FDA的批准基于73人，其中包括English，他们是一项更大临床试验的一部分。在这73人中，只有3人的癌症消失。但近三分之一的患者看到了一定益处。尽管这个数字听起来很低，TIL疗法对一些人来说可以救命。匹兹堡大学癌症外科医生Udai Kammula说，随着科学家更好地掌握哪些患者会受益、哪些T细胞最强大，结果只会改善。

Kammula说，该药的批准为潜在的广阔TIL疗法世界打开了一扇门。世界各地有数十项TIL试验，包括Kammula团队的三个试验，正在测试治疗变体和更多类型的癌症，包括乳腺癌、胰腺癌和结直肠癌，其中一些是最致命的癌症形式。

马里兰州贝塞斯达美国国家癌症研究所外科分部主任、肿瘤科医生Steven Rosenberg开创了这项技术。他在20世纪80年代末开始用TILs治疗患者。Rosenberg现在已看到数十人无癌生存超过十年。“这是相当有说服力的证据，表明治愈是可能的，”他说。

什么是TIL疗法？  

今天的科学家知道我们的免疫系统可以攻击癌症，但当Rosenberg于1974年开始在美国国家癌症研究所工作时，这一想法仍饱受质疑。大多数科学家并不认为我们的免疫系统能区分健康细胞和癌细胞。

Rosenberg并不那么确定。1968年，他看到一位患者十多年前接受手术，切除了大部分布满癌症的胃。他的肝脏和淋巴结也布满肿瘤，但医生无法手术，他也没有接受进一步治疗。

在一次无关的胆囊手术中为这名患者开刀时，Rosenberg注意到此人的癌症已完全消失。不知何故，他在没有额外治疗的情况下完全从癌症中康复。“医学中最罕见的事件之一，”Rosenberg在2021年一篇记录癌症免疫疗法历史的社论中写道。

那次非凡的康复一直留在他脑海中。Rosenberg认为，这名男子的免疫系统很可能追捕并摧毁了癌症。这个病例帮助他走上理解免疫系统抗癌能力的道路。而且“还有什么地方比癌症本身更适合寻找与癌症作战的细胞呢？”他说。

科学家现在知道，多种因素可以抑制T细胞天然的抗癌能力。因此，我们的免疫系统有时需要帮助才能压制癌症。

1988年，经过多年实验室和临床实验，Rosenberg团队报告了一项突破。在一项20名黑色素瘤已从皮肤扩散到身体其他部位患者的试验中，超过一半接受治疗者的肿瘤缩小。患者接受了TILs——从肿瘤中手术取出并在实验室扩增到大量数量的细胞——以及白细胞介素-2（IL-2）输注，这是一种帮助细胞生长的分子。这项工作“首次证明淋巴细胞可以作为活药用于治疗癌症，”Rosenberg说。

他团队的结果激发了长达数十年的改进TIL疗法的努力。纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心血液肿瘤科医生Jae Park说，这是一个超前于时代的想法。当研究人员推进TIL时，Rosenberg团队和其他人也在研究其他利用T细胞抗击癌症的方法。

TIL疗法如何运作  

在TIL疗法中，医生切除患者肿瘤的一部分（第1步），提取肿瘤浸润淋巴细胞，这是一种T细胞（2）。科学家用白细胞介素-2在实验室中培养数十亿个此类细胞，该分子促进细胞生长（3）。患者接受化疗，为身体接受T细胞输注做准备，T细胞被注入血流（4）。

展示四个步骤的图解：1. 切除，2. 提取，3. 扩增，4. 输注  

来源：Moffitt Cancer Center  

一种比TIL疗法发展更快的方法叫CAR T细胞疗法，即嵌合抗原受体T细胞疗法。利用基因工程，科学家修改患者自身的T细胞，使其能够识别特定的癌细胞信号。这些定制细胞可以像一群嗅到猎物气味的猎犬一样追捕某些癌症。自2017年以来，FDA已批准六种CAR T细胞疗法，用于某些白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤，后者在骨髓内发展。

但试图设计能识别并锁定实体瘤细胞的工程化T细胞一直是个棘手挑战。要在肿瘤细胞上找到一种独特的分子信号，向T细胞明确大喊“癌症”，非常困难。到目前为止，该疗法仅获批用于液体癌症，如血液癌症。

“将CAR T细胞用于实体瘤的努力一直都不成功，”Kammula说。

TILs能攻击哪些癌症？  

CAR T细胞疗法可能对English的黑色素瘤或任何类似疾病都不会有效。但TIL可以发挥作用。

“TIL疗法是一种相对原始的治疗，”丹麦哥本哈根大学Herlev医院和Gentofte医院肿瘤科医生Marco Donia说。FDA批准的疗法不依赖基因工程，也不依赖预先定义的分子靶点。它只是从患者肿瘤中生长出来的一堆杂乱的T细胞混合物。

事实上，随着CAR T细胞和一种相关疗法——T细胞受体疗法——出现，“人们开始认为TIL会过时，”西雅图Fred Hutchinson癌症中心肿瘤科医生Sylvia Lee说。“它不像这些更花哨的设计师T细胞制造方式那样复杂或优雅。”

科学家只是通过手术切除患者肿瘤的一部分，在大约一个月内从肿瘤中培养大量T细胞，然后将这些细胞回输到患者血流中。Lee说，TILs具有先天的肿瘤检测能力，可以杀死癌细胞，有时能消除疾病。但整个过程究竟如何运作——以及为什么有时无效——科学家并不完全理解。

TIL生物学的一个方面似乎很清楚：肿瘤浸润细胞对突变蛋白有一种第六感，这些突变蛋白可能将健康细胞的命运扭向癌症。其中一些突变蛋白由细胞DNA的简单改变释放，未能控制细胞生长；另一些则让生长像被马刺刺激的马一样狂奔。

“导致癌症的突变本身很可能就是治疗的阿喀琉斯之踵，”Rosenberg说。这对突变负荷高的癌症尤其相关，比如在皮肤中形成的黑色素瘤。

如果按突变水平给癌症排名，这些称为皮肤黑色素瘤的黑色素瘤往往位居榜首。肺癌和膀胱癌紧随其后，这使它们成为TIL的有希望靶点，佛罗里达州坦帕Moffitt癌症中心泌尿肿瘤科医生Michael Poch说。他目前正在招募膀胱癌患者参加一项TIL临床试验。

现在仍为时过早。他的团队将首先在大约十几名患者中测试治疗的安全性。但是，与许多正在进行的临床试验一样，它正把TIL引向新方向——在这个病例中，是另一种类型的癌症。

Kammula正转向更不熟悉的领域。他没有去攻克另一种充满突变的癌症，而是来了个180度转向。他正在尝试用TIL疗法治疗葡萄膜黑色素瘤。与皮肤黑色素瘤不同，这些癌症起源于眼睛。但它们既没有许多突变，也没有大量T细胞。

通过在实验室测试葡萄膜黑色素瘤样本，Kammula团队可以识别哪些样本可能含有抗癌T细胞。他们4月在Nature Communications上报告说，这使研究人员能够预测人们对TIL的反应程度。这种方法可以让医生更好地了解谁可能最受益，目前正在一项预计2027年完成的临床试验中测试。

Kammula认为，他的团队从葡萄膜黑色素瘤中学到的东西可以作为治疗其他癌症的蓝图。但他指出，TIL疗法的改进可以采取多种形式——包括如何最好地在体内创造一种让抗癌细胞茁壮成长的环境。

Amtagvi和大多数其他在研TIL疗法需要在给患者输注扩增后的T细胞之前，先削弱患者的免疫系统。“如果你要重启并重建免疫系统，”他说，“你就必须清除旧的系统。”

这需要化疗；之后，患者会接受一种药物来增强新输注的TIL。Kammula说，优化这一过程有朝一日可能让TIL疗法对患者更容易。目前，这绝非轻松事。“有感染风险，有死亡风险，”他说。“这是一种艰难的治疗。”这正是English在奥兰多临床试验中经历的过程。

TIL疗法并非对所有人都有效  

English的癌症最初表现为鼻窦感染。至少她是这么以为的。那是2015年春天，她的鼻子感到刺激、干燥，也许是花粉引起的。然后开始流鼻血。

一开始没什么大不了，English说，她是一个不知疲倦的乐观主义者，带着柔和的南方口音。但鼻血开始更频繁地出现，而且更严重。她实际上能看到有东西从鼻孔里长出来。它很大，是黑色的，而且是癌症。

肿瘤向上延伸进她的鼻子，压着她的右眼球，填满她的鼻窦，像一种侵入性真菌在 her 脸上伸展手指。一位外科医生做了手术，除了泪管附近一个小点外，切除了所有东西。English后来得知，像她这样大的肿瘤块患者往往不得不切掉部分面部。但她的外科医生承诺不会摘除她的眼睛。后来，放疗击杀了剩余的小点，之后三个月、六个月和九个月的扫描看起来都很好。English似乎已经脱离危险。

然后到了12个月扫描。几乎正好在完成放疗一年后，癌症复发了。这一次，医生在她的肺部、右肾和大脑发现了斑点。English无法相信。“它就是无处不在，”她说。

医生让她开始接受免疫治疗，使用称为检查点抑制剂的药物，这些药物增强免疫系统的抗癌能力（SN: 6/25/15）。“这些药物很棒，”Lee说。“过去10年里，它们改变了黑色素瘤的治疗。”

但她说，大约一半的黑色素瘤患者在治疗后复发或完全无反应。这些药物对English没有效果。另一种称为伽玛刀放射外科的治疗摧毁了她大脑中的肿瘤，但即使接受了两种免疫治疗，扫描仍显示癌症在她的肾脏和肺部 simmer。她问她的肿瘤科医生：“我们现在该怎么办？”

对English和其他试验参与者来说，肿瘤浸润淋巴细胞是最后一搏的治疗。English于2018年4月2日接受TILs，这个日期在她脑海中很突出，尽管治疗基本上平淡无奇。她记得一名护士挂起IV袋，将超过70亿个细胞输入她的静脉。TILs输注到体内后，护士把English的病床推到医院重症监护室进行下一步。那时事情变得困难。大约两天内，每8到12小时，English接受高剂量IL-2，以促进TIL生长。

这是过程的关键部分，但副作用很多。该药物可引起高热、寒战、危险的低血压、肾脏问题、血管液体渗漏等问题。

English对住院那段时间记得不多。治疗让她感到虚弱，晚上难以入睡。淋浴时，她的头发一把一把地掉。但大约四天后，English的体力恢复到可以在医院走廊里走圈。她健康到可以出院。六周后，在English的随访中，她看到扫描显示肺部肿瘤已经消失。TIL疗法六个月后，所有癌症痕迹都消失了。

这些显著结果并非常态。在FDA审阅数据的73名参与者中，只有23人——约32%——肿瘤缩小或完全消失。“我们当然希望那是99%或100%，”斯坦福大学医学院肿瘤科医生Allison Betof Warner说，她没有参与该试验。但她说，对于在接受免疫治疗药物后仍继续进展的黑色素瘤，这些结果是研究人员见过的最好结果之一。

令Iovance医疗事务执行副总裁Brian Gastman印象深刻的是，治疗有效的患者能保持健康多久——有些情况下长达数年。

研究人员2023年在ESMO免疫肿瘤学大会上报告，在一项更大试验参与者组的长期分析中，153人中有48人对Amtagvi有反应，其中近一半在研究四年随访时仍然活着。

“我们知道，今天有人因为这种药而活着，”Gastman说。他说，科学家仍然无法预测Amtagvi抗癌效果的终点。“我们甚至还没到那里。我们完全不知道。”

TIL疗法的下一步是什么？  

Amtagvi于2月获批后，全国各地的癌症中心开始准备为患者提供该药。截至5月，Iovance报告已有100多名患者入组接受Amtagvi治疗。该公司还采取措施在其他地方获得批准，包括欧盟、英国、加拿大和澳大利亚。

科学家也在努力让Amtagvi在更大比例的晚期黑色素瘤患者中发挥作用。例如，一项正在进行的临床试验将该疗法与检查点抑制剂药物联合使用。早期结果表明，这种联合治疗可以增加从TIL中受益的人数。研究人员5月在美国临床肿瘤学会年会上报告，在22名接受联合治疗的转移性黑色素瘤患者中，近64%显示出一定反应。

“身处这个领域是一个非常令人兴奋的时刻，”Poch说。

Toni English作为黏膜黑色素瘤治疗接受了TIL疗法。她已经无癌超过六年。  

至于Rosenberg，他几十年来一直处于细胞疗法研究前沿，终于看到TIL疗法获得FDA批准，他说这令人欣慰。不过，Rosenberg在最近一篇发表于Science的社论中写道，Amtagvi的高昂价格——每位患者515,000美元——是广泛可及性的一个障碍。他仍然想着那些TIL无效的人。Rosenberg说，你走进一个患者的房间，他们对治疗有反应，但隔壁房间里，有一个患者没有。

“这就像过山车，”他说。他的团队和其他人正在努力弄清楚——以及如何为其他实体瘤定制TILs。“这就是我们现在百分之百在做的事，”他说。

English最后一次扫描是在8月2日，在接受TILs六年多后，她仍然无癌。她的下一次扫描在2月。“希望我会在很长、很长时间内仍然呈阴性，”她说。

治疗以来，English培养了一个新的热情：支持其他黏膜黑色素瘤患者。她帮助建立了一个关于该疾病的网站，指导刚确诊的人，并为患者和照护者主持每周Zoom电话会议，分享她的治疗经历。

“能够分享这些，并激励和帮助其他人走过他们的旅程，”她说，“这就是我每天起床的原因。”

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