CAR-T的“升级版”来了！“现货型”CAR-NK细胞疗法使患者4天肿瘤出现缩小，副作用大幅降低

近年来，免疫疗法作为一种开创性的治疗方法，已成为继手术、放疗和化疗之后癌症治疗的第四大基石。细胞免疫疗法是一种利用人体免疫系统来对抗癌症的创新方法。这种疗法利用各种免疫细胞，包括T细胞、自然杀伤（NK）细胞，甚至巨噬细胞。其中嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法已被批准使用，国内外上市了多款产品。基于此，人们对CAR-NK细胞疗法产生了浓厚兴趣。

嵌合抗原受体（CAR）是一种融合蛋白，CAR-NK细胞的CAR结构通常包含三个组成部分：胞外抗原结合区（通常为scFv）、间隔区与跨膜域，以及胞内激活域。NK细胞是一种先天免疫细胞，在人体抵御感染和恶性肿瘤的第一道防线中起着至关重要的作用。与T细胞不同，NK细胞可以在没有事先致敏或抗原特异性的情况下识别和杀死癌细胞，这使它们成为CAR工程的一个有吸引力的平台。通过基因改造使NK细胞表达CAR，CAR-NK细胞将识别靶细胞（如病毒感染细胞和癌细胞）表面抗原的抗体（或受体）与激活免疫细胞所需的信号分子相连接。这种改造可以对抗抑制性受体，从而增强NK细胞对靶细胞的特异性杀伤作用。

与CAR-T疗法相比，CAR-NK疗法具有其独特的优势和特点，包括降低细胞因子释放综合征的风险、降低移植物抗宿主病的风险、更轻微的神经毒性、更简单的预制造过程以及更低的生产成本。

1.NK细胞主要产生与T细胞不同的细胞因子谱系，这些细胞因子不太可能触发与细胞因子释放综合征相关的全身性炎症反应。因此，NK细胞引发严重副作用（如细胞因子释放综合征CRS和神经毒性）的风险更低。

2.NK细胞不会引起移植物抗宿主病（GVHD），使其对同种异体使用更安全。这意味着CAR-NK细胞可以来源于健康的供体或已建立的细胞系，从而能够开发出现成的产品，无需个性化生产即可用于患者。

3.NK细胞具有通过多种机制靶向和杀死癌症细胞的固有能力，包括直接细胞毒性、抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和细胞毒性颗粒的释放。这种多方面的方法允许CAR-NK细胞更有效地靶向癌症细胞。

截至目前，已经有多项临床研究证明了CAR-NK细胞疗法治疗癌症的治疗潜力。

2024年9月，一名患有肺鳞癌的患者在我国接受了CAR-NK细胞回输。这是全球首个针对肺癌的以Trop2为靶点的CAR-NK细胞疗法。据了解，该患者回输细胞后，恢复状态良好，没有出现严重的恶心、呕吐、脱发等副作用。

2019年，广州医科大学附属第三医院研究人员在《Molecular Therapy》报告了CAR-NK细胞治疗结直肠癌患者的效果。3例接受CAR-NK细胞治疗的患者中，2例患者腹水显著减少，腹膜靶病灶病情稳定。

其中1例患者CAR-NK细胞治疗4天后，肝脏区域肿瘤大小由66.0mm×28.5mm缩小至46.9mm×24.0mm。治疗完成后，肝段VI的最大标准化摄取值（SUVmax）从8.2降低到0.14。

综上可见，CAR-NK细胞疗法兼具卓越的安全性、与生俱来的抗肿瘤能力，以及可规模化生产的通用型“现货”应用潜力，是一种非常有希望的癌症免疫疗法。

CAR-NK细胞已成为癌症免疫治疗的一个有前途的前沿领域。与CAR-T疗法不同，虽然CAR-T治疗血液系统恶性肿瘤的有效性已得到验证，但CAR-T细胞面临实体瘤微环境复杂、抗原异质性高等问题，在实体瘤领域进展缓慢。而CAR-NK疗法为现有疗法提供了更安全、可能更有效的替代方案，未来有望成为肿瘤治疗领域的重要组成部分。