协和血液科在Nature Medicine发表体内CAR-T最新研究成果

10月6日，华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科团队在国际顶级医学期刊《自然·医学》（Nature Medicine）发表体内CAR-T疗法最长时间随访结果。报道了最长15个月随访的长期安全性和缓解持久性数据。4例多发性骨髓瘤（MM）患者中，1例维持严格完全缓解15个月；中位无进展生存期为4.0个月，3例复发进展患者自输注起的总生存期达到5.5–10.9个月。

截至2026年3月数据截止时，最长随访在ESO-T01输注后已达15个月。治疗后，2例患者达到严格完全缓解（sCR），另外2例达到部分缓解（PR）。值得注意的是，1例患者已完成15个月随访并维持sCR。然而，在其余基线肿瘤负荷高、包括脑脊液（CSF）受累和多发性髓外疾病的患者中，缓解持久性不佳。3例患者分别在输注后5、3和3个月复发或进展。尽管接受了挽救治疗，包括2例患者接受化疗、1例患者接受BCMA-GPRC5D双特异性CAR-T，这3例患者最终仍分别死于感染、疾病进展和颅内出血。CAR-T动力学表明，在患者1和患者3中，复发和疾病进展发生在CAR-T细胞检测不到时。然而，在患者4中，尽管脑脊液中持续存在CAR-T细胞，但它们无法完全清除MM细胞。至第3个月时，脑脊液中的肿瘤细胞大幅增加，患者发生疾病进展。

患者1在治疗前为五重难治性疾病，其特征为高肿瘤负荷、广泛髓外病变、大肿块（11.6×3.3 cm）及中枢神经系统受累。接受ESO-T01治疗后，患者在第2个月达到严格完全缓解（sCR），生活质量改善。然而，第4个月患者出现面部肿胀。第5个月，正电子发射断层扫描-计算机断层扫描显示髓外复发，包括脑脊液受累（有核细胞中94%）。随后他接受了一个周期的阿普奈明、沙利度胺和地塞米松治疗，以及一个周期的DT-PACE方案（地塞米松、沙利度胺、顺铂、阿霉素、环磷酰胺、依托泊苷）。化疗期间，他发生严重肺部感染。下一代测序提示多种细菌和真菌的混合感染，均为机会性病原体。尽管我们根据耐药谱立即调整了抗生素，感染最终导致呼吸衰竭和死亡。这发生在他接受体内CAR-T治疗8.1个月后。

患者2基线时肿瘤负荷最低，仅有2个骨旁病变。ESO-T01输注后，她发生1级细胞因子释放综合征（CRS），表现为第9天发热，伴有炎症标志物轻度升高。病变迅速消退，第10天活检显示CD3 T细胞显著浸润，经流式细胞术和定量聚合酶链反应（qPCR）+4证实其中包含CAR-T细胞。在扩增阶段，她的CAR-T细胞主要呈现初始和中央记忆表型，这可能解释了其长期持续存在9。第3个月时，qPCR检测到CAR-T细胞轻度增加，但流式细胞术未检测到。她目前已完成15个月随访，仍维持sCR。

患者3基线时表现为多发髓外病变。尽管CAR-T细胞扩增不佳，她在ESO-T01输注1个月后达到部分缓解（PR）。第3个月发生疾病进展，特征为全身弥漫性病变。复发骨髓瘤细胞也可在其脑脊液中检测到，占有核细胞的95.67%。由于左后腰部骨髓和皮下肿块的活检分别显示肿瘤细胞BCMA表达阳性率为0%和50%，随即进行白细胞分离术以制备BCMA-GPRC5D双特异性CAR-T细胞。随后，给予一个周期的阿普奈明、泊马度胺和地塞米松桥接治疗。在初始ESO-T01治疗4个月后，患者在淋巴细胞清除性化疗后接受这些CAR-T细胞输注，剂量为1.5×10^6个细胞/kg。针对脑脊液受累，间歇性给予甲氨蝶呤、阿糖胞苷和地塞米松鞘内治疗。输注1个月后，所有骨髓瘤相关生化指标均已正常化或转阴。此外，患者达到骨髓肿瘤清除，众多髓外病变显著消退，最终达到非常好的部分缓解（VGPR）。至于治疗相关毒性，患者第2天出现高热，第20天再次发热，低血压持续至第23天，定义为3级CRS。第5天至第14天发生1级ICANS。这些综合征随后通过糖皮质激素、阿那白滞素、去甲肾上腺素及其他对症治疗得到控制。然而，第27天，即CRS缓解后4天，患者发生免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征，特征为发热、铁蛋白升高和可溶性CD25升高（6473 U/ml）、NK细胞细胞毒性受损（胞质穿孔素69.15%，胞质颗粒酶63.83%）、4级血细胞减少，以及骨髓涂片见噬血细胞。尽管给予糖皮质激素、阿那白滞素、芦可替尼、持续血小板输注支持甚至血浆置换治疗，她仍在第32天因颅内出血导致急性意识障碍，3天后死亡。值得注意的是，初始体内CAR-T细胞在第10天达到峰值，流式细胞术检测最大浓度为86个细胞/μl，微滴数字聚合酶链反应（ddPCR）检测为6,600拷贝/μg基因组DNA（gDNA），而体外CAR-T细胞在第16天达到峰值，最大浓度为419个细胞/μl，155,500拷贝/μg gDNA。体外CAR-T还表现出双峰扩增，这可能与免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征的发生相关12。此外，在BCMA-GPRC5D CAR-T输注产品中，CD4 T细胞占较大比例，且与CAR−群体相比，CAR细胞表现出更高比例的中央记忆T细胞（T++CM）和初始T细胞（Tn）表型。然而，在体外CAR-T细胞扩增峰值时，CD8 T细胞占主导比例，其中近99%为效应T细胞，而衰老表型（CD28+−CD57）仅占4.4%。相比之下，在她先前体内CAR-T治疗后的扩增峰值期间，尽管效应细胞也占高比例，但衰老T细胞占CAR T细胞的72.2%++9。这些差异可能部分解释了第二次体外CAR-T治疗较第一次体内CAR-T治疗疗效改善的原因。

患者4在接受体内CAR-T之前曾接受体外BCMA-GPRC5D CAR-T治疗失败，但骨髓瘤细胞BCMA表达仍维持100%阳性。此外，他在脑脊液中具有高肿瘤负荷。他对ESO-T01的最佳反应为PR。输注后第2个月，脑脊液中仍可检测到肿瘤细胞，至第3个月增加，占有核细胞的98.78%。尽管M蛋白从第2个月的5.2 g/l下降至第3个月的4.1 g/l，但此时正电子发射断层扫描-计算机断层扫描显示左顶枕交界处出现新发病灶，代谢异常增高，伴有周围水肿和边界不清。原有病灶也显示代谢活性升高。这些发现提示疾病进展。该患者随后开始接受CPT-XKd（塞利尼索、卡非佐米和地塞米松）方案化疗4个周期。在此期间，还进行了间歇性腰椎穿刺和甲氨蝶呤、阿糖胞苷和地塞米松鞘内给药。化疗后评估证实脑脊液sCR且微小残留病（MRD）阴性。患者随后接受泊马度胺和卡非佐米维持治疗。然而，4个月后其疾病在中枢神经系统复发，对后续挽救治疗难治，最终在ESO-T01治疗后10.9个月死于疾病进展（PD）。

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