全面了解CAR-T疗法

CAR-T 是 Chimeric Antigen Receptor T-Cell 的英文缩写，即嵌合抗原受体T细胞，是将人的T细胞经过基因工程手段体外修饰改造，使其具有识别和高效杀灭肿瘤细胞的能力后，回输患者体内，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

T细胞，即T淋巴细胞，是人体免疫细胞的一种，主要负责免疫反应和疾病防御，如杀灭进入人体的病毒、癌细胞等。

既然T细胞已经具有识别和杀伤癌细胞的功能，为什么还需要在T细胞上增加 CAR 变成 CAR-T 才能杀死癌细胞？

这里就需要讲到免疫逃逸，这也是癌症的最基本特点。

把病人的T细胞分离出来，在体外扩增，然后在T细胞上导入一种人工设计的肿瘤细胞的抗原 CAR，同时T淋巴细胞经过加工以后，抗肿瘤活性明显增强，再回输给病人体内，这样就恢复T细胞人杀死癌细胞的能力，这就是 CAR-T 疗法。

图片来源：crownbio

1986年，科学家首次提出基因工程改造T细胞技术。他们将分离出来的T细胞进行体外扩增，极大的增加其数量，然后再回输到患者体内，这种疗法被称为过继性细胞免疫疗法。

CAR 并不是一成不变的，而是经过了五代的迭代进化。

第一代的 CAR-T 是这一技术的初步尝试，技术原理是找到一个合适的靶向肿瘤相关抗原（TAA）后，给T细胞装上对应的scFv。

由于第一代 CAR 仅依赖于 CD3ζ 介导T细胞激活，缺乏胞内共刺激信号，并不能提供长时间的T细胞扩增信号和持续的抗肿瘤效应，所以临床疗效有限。

在第一代 CAR-T 的基础上，增加了一个或多个共刺激域（共刺激域能够显著提高T细胞的存活率、增殖能力和持久性）。

2012年，6岁女孩 Emily Whitehead 在经历过急性淋巴性白血病两次复发后，参加了诺华 CTL019 CAR-T 疗法的临床试验。Emily 成为第一个 CAR-T 疗法治愈的儿童白血病患儿。

CTL-019 疗法也成为全世界第一个获得 FDA 批准上市的 CAR-T 产品。

第二代 CAR-T 在治疗某些类型的血液癌症，特别是急性淋巴细胞性白血病（ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）中疗效更显著。

第三代 CAR-T 结合了两个或更多不同的共刺激域，因为它使用了慢病毒作为转染载体，可携带更大的基因片段进入T细胞。

但临床研究结果表明，第三代 CAR-T 的个体差异较大，并没有实现突破性疗效。

第四代 CAR-T 也称为精准 CAR-T 细胞，或 TRUCKs 、装甲 CAR-T。

第四代CAR-T细胞成能够实现在到达肿瘤微环境后释放免疫调节剂，如细胞因子。通过吸引更多的免疫细胞参与对癌症的攻击，在实体肿瘤治疗方面具有更大的潜力，有望解决传统 CAR-T 疗法在实体瘤中的局限性。

CAR-T 疗法由患者自体T细胞在体外工程化然后回输，一种疗法只针对一位患者，所以治疗成本极高。

现在正在研发第五代 CAR-T 技术，科学家们的目标是突破个体限制，实现规模化生产和治疗，以及降低成本上。

目前第五代 CAR-T 还处于研究阶段。

CAR-T 治疗的第一步，是通过白细胞分离术，从患者体内采集外周血单核细胞（PBMC），然后利用CTS Dynabeads CD3/CD28 等磁珠技术分离出特定的T细胞亚群，如CD4+、CD25+等T细胞。

T细胞的有效分选不仅能够减少病毒的用量，提高转导效率，还直接影响到CAR-T细胞的抗肿瘤活性，是CAR-T终产品质量的保证，并且关系到后续T细胞的激活和扩增。

激活T细胞的主要方法有使用可溶性抗体和将抗体结合在固相载体上。

通过基因工程技术，将T细胞装上CAR（肿瘤嵌合抗原受体），使普通T细胞变成专门识别并杀灭体内的肿瘤细胞‌的”超级战士“ CAR-T 细胞。

通过培养方式，将经过基因编辑过的 CAR-T 细胞，进行大规模扩增，一般需要十亿到百亿级别（根据患者体重和治疗周期决定），才能达到治疗所需的剂量。

质量监控贯穿 CAR-T 生产的各个阶段，包括安全性、纯度、效力以及均一性等四大方面。

将已经制备完成具有治疗效力的 CAR-T 细胞通过静脉回输到患者体内。

回输前一般会进行预处理，即三天的小化疗。

Impact Bio 公司 CAR-T 疗法 IMPT-514 获FDA批准

2024年8月21日，Impact Bio宣布FDA批准其开发的IMPT-514疗法的IND申请。

IMPT-514是一种双特异性CD19/CD20 CAR-T疗法，用于治疗活动性难治性系统性红斑狼疮(SLE)。

在临床试验数据中，IMPT-514可高效地从重度免疫抑制的多种自身免疫性疾病患者体内制造出来，并显示出强效的自体B细胞清除能力和温和的细胞因子特征。

阿基仑赛CAR-T治疗大B细胞淋巴瘤，五年仍有持续反应！

阿基仑赛是一种自体CD19嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法，被批准用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤。

2024年8月2日，美国临床肿瘤学会ASCO发布关于CAR-T细胞治疗后的长期生存率的数据报告。

结果显示，在经过CAR-T治疗的患者中，5年无进展生存率为29%，5年总生存率（OS）为40%。5年淋巴瘤特异性生存率为53%，罕见有晚期复发。

结论：

在标准护理环境中，阿基仑赛CAR-T的治疗结果与临床试验报告的结果一致，在5年的时间点观察到持续，持久的反应。

中大血液CAR-T新技术成功救治淋巴瘤患者！

2月7日上午，从外地赶来的陈女士手捧锦旗，来到东南大学附属中大医院血液科病区，向科主任葛峥教授、淋巴瘤组张孝平副主任医师和血液科全体医护表达深深的感激，感谢中大医院血液科应用嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）把她从疾病痛苦和折磨中解救出来，让她现在能像患病前那样享受美好生活。

文章来源：东南大学附属中大医院