TCR细胞疗法与HLA

CAR的抗原结合域基于抗体设计，因此只能靶向细胞表面抗原。然而人类蛋白质组中近90%的蛋白质，都仅存在于CAR无法触及的细胞内区域。相比之下，内源性TCR凭借其结合域的精巧结构，能够同时靶向胞内蛋白与膜结合蛋白。

TCRα和TCRβ蛋白链嵌合在TCR的CD3ζ链上方，并穿插入CD3γ、CD3δ和CD3ε亚基之间，通过相互作用识别蛋白质片段。细胞内蛋白质持续通过蛋白酶体降解循环。蛋白质被切割成短肽序列后，由主要组织相容性复合物（MHC，人类版本称为人类白细胞抗原HLA）捕获。这种蛋白复合物会移向细胞膜，在“肽段自助餐”中完成取样后，将肽段片段运送至细胞表面，供巡弋的T细胞通过这些“肽段开胃菜”甄别其源自正常蛋白还是异常蛋白。

TCRα/β链最外层结构域的序列可变性及其组合多样性，使TCR能结合不同的肽段-HLA复合物。上世纪90年代末，科学家已掌握筛选具有特定结合特性的人源T细胞TCR的方法，并能将TCR基因转移至新T细胞实现靶向重定向。

罗森伯格团队在分析患者肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的TCR谱时，鉴定出一种特异性识别MART-1黑色素瘤抗原相关肽段的TCR。他们通过克隆该TCR基因，将其导入转移性黑色素瘤患者的淋巴细胞，再回输改造后的细胞。这项突破首次证实：表达外源TCR的工程化人源T细胞能够介导肿瘤消退。

尽管细胞海洋中存在着大量TCR可靶向的潜在肽段，但存在一个关键限制：TCR要发挥作用，不仅需要特异性靶标，该靶标还必须与相容的HLA分子结合。在人类中，HLA类型类似于血型系统，但其多样性远超四种血型——存在数千种HLA分子，且每个人都拥有独特的HLA组合。若为癌症免疫疗法设计TCR，就需要为不同个体量身定制不同的TCR。

目前，对于卵巢癌、肺鳞癌、三阴性乳腺癌、滑膜肉瘤等部分符合条件的患者，可通过康和源免疫之家（400-880-3716）免费进行HLA分型检测。