从全身转移到肿瘤消退52%！NTRK抑制剂如何实现跨癌种治疗？

癌症治疗已经进入精准医疗时代，越来越多的罕见基因突变被发现，并成为抗癌药物的靶点。NTRK 突变近年来成为了癌症研究领域的一个热门话题。那么，NTRK突变到底是什么？本文将为您详细解读。

NTRK（神经营养因子受体酪氨酸激酶）基因家族包括NTRK1、NTRK2、NTRK3，分别编码TRKA、TRKB、TRKC蛋白。这些蛋白在神经系统的发育和功能中起重要作用。

然而，当NTRK基因与其他基因发生异常融合时，会导致TRK蛋白持续激活，就像是细胞生长和分裂的“油门”，被一直踩下去，细胞就会不断地增殖，最终导致癌症的发生。

NTRK 突变可以出现在多种不同类型的癌症中。像唾液腺癌、婴儿纤维肉瘤、甲状腺癌、肺癌、结直肠癌等，都有可能检测到NTRK基因突变。

目前，已经有一些针对 NTRK 突变的靶向药物获得了批准上市，比如拉罗替尼和恩曲替尼。这些药物在临床试验中表现出了非常好的疗效，对于携带 NTRK 基因突变的癌症患者，不管是哪种癌症类型，都有可能获得显著的治疗效果。有的患者在使用这些药物后，肿瘤明显缩小，症状得到缓解，生存期也得到了延长。

2022年7月，靶向抗癌药物恩曲替尼正式获得中国国家药品监督管理局批准上市，该药物适用于治疗经基因检测确认存在NTRK基因融合突变、且既往治疗失败后出现局部晚期或转移性实体瘤的成人和12岁以上青少年患者。

值得注意的是，2023年11月国际医学期刊《Case Reports in Oncology》报道了一例具有重要临床参考价值的成功案例：一位NTRK融合阳性转移性黑色素瘤患者在接受恩曲替尼治疗后获得显著疗效。

图片源于Case Reports in Oncology

该病例患者于2019年11月确诊右膝黑色素瘤，2020年1月接受手术治疗。术后先后接受PD-1抑制剂纳武利尤单抗辅助治疗及CTLA-4抑制剂ipilimumab联合治疗，但病情仍持续进展。后续基因检测发现患者存在ANXA2-NTRK3特征性基因融合，随即转为恩曲替尼靶向治疗。令人振奋的是，治疗期间患者腿部病灶明显改善，截至2023年9月，患者已持续接受恩曲替尼治疗约30个月，疾病仍保持良好缓解状态。

拉罗替尼（Larotrectinib）是一种高选择性原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，于2022年4月在中国获批上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的实体瘤患者。

2024年7月17日，《Surgical Case Reports》发表了一例NTRK融合阳性甲状腺癌患者对拉罗替尼产生持续缓解的病例报告。该患者曾接受手术治疗，但术后肿瘤复发，并出现纵隔淋巴结、肺、左肾上腺、脾脏及多发性肝转移。患者先后接受仑伐替尼（Lenvatinib）和索拉非尼（Sorafenib）治疗：

初始使用仑伐替尼时，肝转移灶有所缩小；换用索拉非尼后，疾病再次进展；重新尝试仑伐替尼治疗，但未能控制病情。

随后，基因检测发现患者存在NTRK基因融合，于是改用拉罗替尼靶向治疗。结果显示：

1个月后，肿瘤体积缩小28%；3个月后，肿瘤缩小幅度达38%，证实拉罗替尼对该患者具有显著且持久的抗肿瘤效果。拉罗替尼治疗一年后，仍旧无任何病变进展。

图片源于Surgical Case Reports

近年来，国内药企也在这一领域取得重要突破，诺诚健华的ICP-723就是一款备受关注的国产NTRK抑制剂。

近日，zurletrectinib（ICP-723）上市申请获得受理，用于治疗携带 NTRK 融合基因的晚期实体瘤成人和青少年（12 周岁≤年龄<18 周岁）患者。

卓乐替尼片是我国自主研发的口服、高选择性的新一代泛TRK抑制剂。临床数据显示6例NTRK融合患者中有4例患者实现部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）为100%。1例梭形细胞肿瘤患者，右侧大腿前方肿块大小约20mm×11mm，2023年4月13日发现病情进展后接受ICP-723治疗，并达到病情稳定。

中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科曾报道了一例创新性治疗案例：第二代TRK抑制剂ICP-723成功用于治疗NTRK基因融合的椎管内低级别弥漫性软脑膜胶质瘤。

病例详情：

患者影像学检查发现胸10-11椎体水平椎管内占位性病变（初始大小约10×11×18mm）；

经放化疗后，病灶进展为3个强化结节（最大14×6×4mm，其余分别为10×5×7mm和11×6×5mm）。

患者入组ICP-723临床试验后：

靶病灶显著缩小52%，达到部分缓解（PR）的疗效标准；

截至2024年07月15日，患者持续分缓解状态。

随着医学研究的不断深入，针对 NTRK 突变的治疗前景非常广阔。科学家们正在研发更多、更有效的靶向药物，不仅要提高药物的疗效，还要克服耐药性的问题。同时，基因检测技术也在不断发展，未来可能会更加快速、准确、便宜，让更多的患者能够及时检测出 NTRK 突变，从而接受合适的治疗。

如果患者被诊断为癌症，不妨和医生沟通，了解是否有必要进行 NTRK 基因突变检测。尤其是那些传统治疗方法效果不佳或者病情比较复杂的患者，更应该考虑进行基因检测，说不定能发现 NTRK 突变，从而获得新的治疗机会。同时，关注ICP-723等国产新药的临床试验，可能为治疗带来转机。

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