多年来，免疫检查点抑制剂显著改变了许多实体瘤的治疗选择，但并非所有肿瘤类型都从中受益。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法是一种高度个性化的过继性细胞疗法，利用患者自身的免疫细胞来对抗癌症，并在一些晚期转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌患者中表现出显著的抗肿瘤活性。2024年2月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了TIL疗法用于治疗难治性黑色素瘤患者，加速了TIL疗法在其他癌症类型中的应用。

2015年，年仅23岁的Emma Dimery开始经历频繁的腹痛。结肠镜检查发现了两个巨大的肿瘤，一个如垒球般大小，另一个似高尔夫球。

晚期结直肠癌的诊断来得突然，接下来的几年里，Emma几乎尝试了现代医学所能提供的所有标准治疗方法：肿瘤切除、高强度化疗、放疗以及各种联合疗法。然而，她那顽固的癌症似乎总能找到卷土重来的方式。

当她参加了明尼苏达大学进行的一项临床试验后，一切都发生了改变。这项试验采用CRISPR-Cas9基因编辑技术改造患者自身的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），这种细胞是一群存在于肿瘤组织中的特殊细胞，医生在实验室中对它们进行了扩增，然后将它们重新引入Emma的体内。

单次输注后不久，Emma的身体开始做出惊人的反应：肿瘤消失。CT扫描显示没有疾病的痕迹。如今，35岁的Emma已经保持无癌状态超过两年，身体状况良好，检测结果也非常理想。Emma的故事为那些传统治疗无效的患者带来了希望。

Emma接受的治疗中的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）是那些已经成功“侵入”肿瘤组织内部的免疫细胞，它们具备识别和攻击癌细胞的能力。

在我们每一个人的体内，免疫系统时刻在监视并清除着异常细胞，防止癌症发生。当癌症发展和生长时，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）或包括淋巴细胞（T细胞和B细胞）、中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和自然杀伤（NK）细胞在内的细胞会识别其存在。这些TILs细胞会移动到肿瘤所在的位置。一旦到达那里，TIL就会在肿瘤周围循环，浸润肿瘤，并开始攻击癌细胞。

然而，癌症具有抑制免疫系统的能力，导致有效TILs的数量减少，的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）数量减少。此外，免疫系统或肿瘤发出的信号可能会干扰TILs杀伤癌细胞的能力。

而这正是TIL疗法要解决的问题，TIL疗法旨在重新激活并扩增患者体内的肿瘤浸润淋巴细胞，使其能够有效攻击癌细胞。

标准TIL疗法是一个高度个性化的治疗过程，通常包括以下步骤：

TIL的提取：该过程首先通过手术切除患者肿瘤的一部分，从中提取TIL。这些淋巴细胞已经在与癌症作斗争，但在肿瘤环境中通常处于数量劣势。

扩增和激活：一旦分离出来，这些TIL就会被带到实验室，在那里它们被培养并刺激增殖。此步骤涉及使用细胞因子，例如白细胞介素-2（IL-2），来激活和扩展TIL，显著增加其数量并增强其对抗肿瘤细胞的能力。

回输给患者：充分扩增后，这些激活的TIL被输回患者体内。在回输之前，患者通常会接受淋巴细胞清除方案，包括化疗，以减少体内其他免疫细胞的数量。此步骤增强了输注TIL的有效性。

输液后监测：回输后，密切监测患者对细胞治疗的反应。大量扩增的TIL细胞在体内定位和破坏癌细胞。

支持性护理：患者通常会接受额外的治疗，例如基于IL-2的免疫治疗药物，以支持TIL的活性。

整个制造过程大约需要一个月的时间，是一个高度复杂、需要专业技术团队和严格质量控制的过程。

TIL疗法已经在某些癌症类型中展现出惊人的效果：

• 恶性黑色素瘤：2024年2月，美国FDA正式批准TIL疗法（Lifileucel）用于治疗PD-1抑制剂治疗失败的晚期黑色素瘤患者。

• 宫颈癌：针对HPV相关的晚期宫颈癌，沙砾生物的TIL产品GT101在临床试验中显示出约90%的客观缓解率，甚至使一名患者获得了持续14.5个月的完全缓解(CR)。

• 头颈癌：沙砾生物研发的GT201在临床试验中达到了高达100%的客观缓解率和疾病控制率。

• 肝癌：在肝癌治疗方面，百吉生物研发的BST02注射液显示了100%（2/2）的疾病控制率（DCR）和50%（1/2）的客观反应率。并且一名晚期肝癌患者18周靶病灶完全消除（CR）。

• 卵巢癌：卵巢癌中，君赛生物的GC203疾病控制率达到了83.3%，一年生存率近70%。

然而，TIL疗法在胃肠道癌症等常见上皮性恶性肿瘤中诱导持久肿瘤消退的效果不一致。

为了进一步增强TIL功能，美国明尼苏达大学研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑敲除难治性转移性胃肠道癌症患者TIL中的细胞因子诱导的SH2结构域蛋白（CISH），并进行了首次人体临床试验，Emma便是其中一位受试者，并取得成功。

2025年5月份，美国明尼苏达大学研究人员在《柳叶刀》报道了这项I期临床试验成果。这项研究共22名患者入组，19名患者成功生产CISH敲除TIL产品，其中12名接受了输注。在这项首次使用CRISPR-Cas9敲除TIL中CISH的人体试验中，半数患者在TIL输注后28天疾病稳定，1名对联合抗PD1和CTLA-4治疗耐药的MSI-H转移性结直肠癌的患者实现持续超过21个月的完全影像学反应。

这项研究证实了通过输注新抗原反应性CISH基因敲除的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）来抑制免疫检查点CISH的安全性和潜在抗肿瘤活性，为对检查点抑制剂免疫疗法产生耐药的晚期转移性癌症患者提供了新的治疗方向，并首次证明靶向新型细胞内检查点能够产生治疗效果。

对于像Emma Dimery这样的患者而言，这项试验带来的不仅是数字上的疗效数据，更是实实在在的重生希望。

Emma的故事让我们看到了基因编辑TIL疗法的巨大潜力。从最初的实验室研究到如今的临床应用，TIL疗法已经取得了显著的进展，为许多癌症患者带来了重生的机会。随着科学技术的不断进步，我们有理由相信，像Emma Dimery这样的成功案例将从“例外”变为“常态”。对于全球癌症患者而言，这无疑是最值得期待的消息。