生存期翻倍！前沿溶瘤病毒疗法让晚期患者重获新生，已有患者存活超30个月

癌症一直是医学界最棘手的挑战之一。尽管传统治疗方法（如手术、放疗和化疗）能带来短期缓解，但往往难以彻底清除癌细胞，且易导致耐药性和严重副作用。近年来，免疫疗法（如PD-1抑制剂）的兴起为癌症治疗带来了新希望，但仍有部分患者无法从中获益。

在此背景下，溶瘤病毒（OV）作为一种创新疗法逐渐崭露头角。它不仅能直接杀死肿瘤细胞，还能激活全身免疫反应。在这一领域，Candel Therapeutics的CAN-2409在多种难治性癌症中展现出惊人的临床数据，甚至使部分患者的肿瘤持续消退超过30个月！

溶瘤病毒（OV）是一类经过基因改造的病毒，能够选择性感染并裂解癌细胞，同时激活人体免疫系统攻击肿瘤。它的作用机制为：

• 直接杀伤肿瘤细胞：由于癌细胞自身抗病毒反应存在缺陷，病毒可以在癌细胞内复制，导致细胞破裂死亡。

• 释放肿瘤抗原：死亡的癌细胞释放大量肿瘤相关蛋白。

  免疫系统攻击：肿瘤抗原的释放会刺激免疫系统识别并攻击癌细胞。

  

2015年，talimogene laherparepvec(T-VEC)成为首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的溶瘤病毒，这是该领域的一个重要里程碑。然而，利用病毒治疗癌症的历史由来已久，在整个20世纪，学术界已陆续报道了各种病毒在癌症治疗中的案例研究和和小型临床试验。直到20世纪90年代，通过基因工程改造病毒以增强其溶瘤能力的研究时代才真正开启。

首个被报道的基因工程溶瘤病毒基于单纯疱疹病毒1型（HSV-1）。此后，大量研究迅速跟进，利用多种病毒和肿瘤模型验证了这一方法的有效性。

近日，欧洲药品管理局（EMA）授予了CAN-2409用于治疗胰腺癌的孤儿药称号。CAN-2409是一种研究性的、现成的、复制缺陷型腺病毒的腺病毒，通过递送单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-tk）基因至肿瘤微环境，诱导针对肿瘤的个体化全身免疫反应。

在CAN-2409联合伐昔洛韦以及标准护理（SoC）放化疗用于难以完全切除的胰腺导管腺癌（PDAC）患者的随机对照2期临床试验中，CAN-2409组估计中位总生存期（OS）为31.4个月，7名患者中有3名在数据截止时仍然存活，生存期分别为66.0个月、63.6个月和35.8个月，24个月时CAN-2409治疗的患者的存活率为71.4%，而对照组中位总生存期（OS）仅12.5个月，24个月生存率仅为16.7%。

这些数据充分证明了CAN-2409联合治疗方案在胰腺导管腺癌治疗中的显著优势。

CAN-2409在多种癌症的治疗中都显示出了显著的疗效。无论是非小细胞肺癌、胰腺导管腺癌、局部前列腺癌还是高级别神经胶质瘤，CAN-2409都展现出了强大的抗肿瘤能力，为不同类型的癌症患者带来了新的治疗希望。

• 非小细胞肺癌（NSCLC）：40%患者肿瘤缩小，DCR高达100%

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，严重威胁着我国居民的生命健康。2022年全球肺癌新发病例约248.1万例，约占所有癌症病例的12.4%。根据组织病理学特点不同，肺癌可分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，占所有肺癌病例的约85%，其中30%的患者初诊时已处于局部晚期。

2024年ASCO公布的2期试验（NCT04495153）显示：CAN-2409联合valacyclovir和免疫检查点抑制剂（ICI）使40%的患者肿瘤缩小或消失，其中2例患者实现部分缓解（PR），3例患者病情稳定（SD），疾病控制率（DCR）高达100%，中位总生存期（OS）为22.0个月。

对于PD-1耐药的非小细胞肺癌患者，CAN-2409+免疫治疗可能成为新选择。

• 前列腺癌：3期试验成功，病理完全缓解率80.4%

前列腺癌是常见的癌症类型之一。近年来前列腺癌发病率呈现逐年上升趋势，55岁以内人群发病有显著增加。

CAN-2409联合放疗的3期临床试验显示：CAN-2409治疗组在治疗两年后病理学完全缓解（pCR）为80.4%，对照组观察到的病理完全缓解（pCR）为63.6%。与对照组相比，CAN-2409治疗组在54个月时观察到的无病生存期（DFS）相对改善14.5%。

这意味着CAN-2409联合放疗可以降低前列腺癌的复发风险，延长患者的无病生存时间。

• 高级别神经胶质瘤：中位生存期达30.6个月

高级别神经胶质瘤是一种恶性程度高、预后差的脑部肿瘤，目前的治疗方法有限。

2025年3月，《神经肿瘤学》发表的1b期试验显示：中位总生存期为15.1个月。部分甲基化MGMT启动子患者（n=6）接受了肿瘤全切除术，结果特别令人鼓舞，中位总生存期长达30.6个月。

这表明CAN-2409联合治疗方案在高级别神经胶质瘤治疗中具有一定的疗效。

与现有的治疗方法相比，溶瘤病毒（OVs）具有几个独特的优势：

1.耐药性风险低：溶瘤病毒通常靶向多条致癌通路，并通过多重机制发挥细胞毒性，这可能会改善耐药性；

2.肿瘤选择性复制且无致病性：仅在肿瘤内复制，系统性毒性极低；

3.病毒剂量动态富集：由于原位病毒扩增，肿瘤中的病毒剂量随时间增加，而不是随时间减少的经典药物药代动力学。

目前研究较多的溶瘤病毒包括：

• 腺病毒：一类常见病毒，可引发多种症状，通常表现为轻症，包括咽喉疼痛、疲劳及类似感冒的症状。

• 单纯疱疹病毒：一种可导致口腔或口腔附近形成溃疡的病毒。

• 新城疫病毒：一种主要在鸟类中发现的病毒；可引起人类轻度结膜炎和流感样症状。

• 呼肠孤病毒：一类可影响多种动物胃肠道和呼吸道的病毒家族。

• 痘苗病毒：曾用于预防和消灭天花的病毒；极少导致人类患病，可能引发全身性皮疹。

• 水疱性口炎病毒：可在人类中引发类似流感的症状。

尽管溶瘤病毒的前景光明，但也同样伴随着挑战和风险。其中一个主要问题是确保病毒只攻击癌细胞而不攻击健康组织。此外，免疫系统可能在病毒发挥抗肿瘤作用前就将其清除。目前研究人员正在不断努力克服这些障碍，例如通过开发可以逃避免疫检测的病毒，或者通过使用组合疗法来提高疗效。

溶瘤病毒作为一种新兴的癌症治疗手段，为癌症患者带来了新的希望。CAN-2409作为溶瘤病毒中的佼佼者，在多种癌症的治疗中都显示出了显著的疗效。它的成功让胰腺癌、肺癌等肿瘤患者看到了希望。

未来，随着更多临床数据的积累和技术的进步，溶瘤病毒或将成为癌症综合治疗的基石，甚至让部分患者实现长期带瘤生存或临床治愈。