评价Repotrectinib 在携带ALK、ROS1或NTRK1-3重排的非小细胞肺癌中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的研究

瑞普替尼（Repotrectinib）是一种酪氨酸蛋白激酶原癌基因ROS1和原肌球蛋白受体酪氨酸激酶（TRKs）TRKA、TRKB及TRKC的抑制剂，是新一代的广谱抗癌药。

6月13日，瑞普替尼（repotrectinib）获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗12岁及以上具有神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合的局部晚期、转移性或手术切除可能导致严重疾病、治疗后病情进展或没有令人满意的替代疗法的成人和儿童实体瘤患者。

TRIDENT-1 （NCT03093116）试验中，结果显示：既往接受过TRK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的患者（n=48）中：客观缓解率为50%，部分缓解率（PR）为50%，疾病控制率（DCR）为42%；未接受过 TKI 治疗的患者（n=40）中，有58%的患者获得缓解，其中部分缓解（PR）率为43%，完全缓解的患者为15%，有83%的患者一年后仍有应答，疾病控制率达83%。

该试验中一名79岁NTRK融合的非小细胞肺癌患者在瑞普替尼治疗2个月后，有32%的肿瘤消退，6个月后，部分缓解达到了54%。

试验名称：评价Repotrectinib 在携带ALK、ROS1或NTRK1-3重排的非小细胞肺癌中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的研究

适应症：携带ROS1、NTRK1、NTRK2和NTRK3重排的非小细胞肺癌实体瘤

申请人：Turning Point Therapeutics,Inc./ Patheon Inc./ 再鼎医药（上海）有限公司

试验目的：确定在携带ROS1、NTRK1、NTRK2或NTRK3基因重排的晚期实体瘤的各受试者人群扩展队列中，通过盲态独立中心审查（BICR）评估经确认的客观缓解率（ORR）。

部分入选标准：

1.组织学或细胞学确诊为携带ROS1或NTRK1-3基因融合的局部晚期或转移性实体瘤（包括原发性CNS肿瘤）；

2.受试者必须有记录报告的ROS1或NTRK1-3基因融合；

3.受试者必须根据入组时的年龄完成以下体能评分： 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态0-1（≥18岁） Karnofsky评分≥50（16至<18岁） Lansky评分≥50（<16岁）；

4.年龄≥12岁（或当地法规要求的年龄≥20岁）；

5.至少存在1个根据RECIST（v1.1）确定的可测量病灶，需由申办方在入组前选择的盲态独立中心影像审查（BICR）进行前瞻性确认。RECIST（v1.1）定义的仅有CNS可测量靶病灶（≥10 mm）的受试者符合条件。

6.携带ROS1、NTRK1、NTRK2或NTRK3重排的晚期实体瘤受试者将被分配至6个不同的扩展（EXP）队列，前提是符合所有入选和排除标准： EXP-1：ROS1 TKI初治的ROS1+ NSCLC。 既往未暴露于ROS1 TKI。 允许接受最多既往一个前线化疗或免疫治疗。 EXP-2：既往一个前线ROS1 TKI和一个前线含铂类药物化疗的ROS1+ NSCLC。 既往一个前线ROS1 TKI治疗疾病进展或不耐受。 既往治疗中使用的ROS1 TKI仅限于Crizotinib、Ceritinib、Entrectinib或Lorlatinib。 EXP-3：既往两个前线ROS1 TKI的ROS1+ NSCLC。 既往两个前线ROS1 TKI治疗疾病进展或不耐受。 既往治疗中使用的ROS1 TKI仅限于Crizotinib、Ceritinib、Entrectinib、Lorlatinib、Brigatinib、Ensartinib或Cabozantinib。 EXP-4：既往一线ROS1 TKI和未接受化疗或免疫治疗的ROS1+NSCLC。 既往一线ROS1 TKI治疗疾病进展或不耐受。 既往治疗中使用的ROS1 TKI仅限于Crizotinib、Ceritinib、Entrectinib或Lorlatinib。 EXP-5：TRK TKI初治的NTRK+实体瘤。 既往未暴露于TRK TKI。 允许任何线数的既往化疗或免疫治疗。 从第15版研究方案修正案开始，不允许入组NSCLC受试者。 EXP-6：TRK TKI经治的NTRK+实体瘤。 既往一个前线或两个前线TRK TKI治疗疾病进展或不耐受。 既往治疗中使用的TRK TKI仅限于Entrectinib、Larotrectinib或LOXO-195。 允许任何线数的既往化疗或免疫治疗。 从第15版研究方案修正案开始，不允许入组NSCLC受试者；

7.预期寿命≥3个月。

部分排除标准：

1.同时参与另外一项治疗性临床试验。

2.有症状的脑转移或软脑膜转移。

3.过去2年内有需要治疗的既往癌症史，皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌或者已完全切除的任何原位癌除外。

4.在Repotrectinib治疗开始前4周内进行过大手术。进入研究前2周内接受过放射疗法（缓解骨痛的姑息治疗除外）。姑息性放疗（≤10次）必须在登记入组研究前至少48小时结束。

5.临床显著的心血管疾病（活动性或入组前6个月内）：心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉搭桥术、症状性充血性心力衰竭（纽约心脏病协会心功能分级≥II级）、脑血管意外或短暂性脑缺血发作、症状性心动过缓、需要抗心律失常药物。持续存在CTCAE≥2级的心律不齐。

6.符合以下任一心脏标准： 使用筛选期临床ECG机器导出的QTc值，基于3次ECG得出的平均静息心率校正的QT间期>470 msec 静息ECG显示有任何临床上重要的节律、传导或形态异常 任何增加QTc间期延长风险或增加心律失常事件风险的因素；

7.胃肠道疾病（例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎、短肠综合征）或其他可能影响药物吸收的吸收不良综合征。