合源生物靶向 CD19的CAR-T产品—纳基奥仑赛注射液获批

作者：小编更新时间：2023-11-10 点击数：

国家药品监督管理局日前通过优先审评审批程序附条件批准合源生物科技（天津）有限公司申报的纳基奥仑赛注射液上市。

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图片源于国家药品监督管理局

纳基奥仑赛注射液是具有中国全自主知识产权CD19 CAR-T细胞治疗产品，它是通过基因修饰技术将靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）表达于T细胞表面而制备成的自体T细胞免疫治疗产品。输注至体内后会与表达CD19的靶细胞结合，激活下游信号通路，诱导CAR-T细胞的活化和增殖并产生对靶细胞的杀伤作用。该品种的上市为复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病成人患者提供了新的治疗选择。

白血病，亦称作血癌，是一种造血干细胞的恶性增生性病变，是一类造血干细胞异常的克隆性恶性疾病。中国白血病发病率约为每年6.21/10万，美国白血病年发病率约为12.9/10万。急性淋巴细胞白血病（ALL）约占所有白血病的15%。

急性淋巴细胞白血病（ALL）是一类异质性很大的、起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤性疾病，特征是骨髓、外周血和其他器官中未成熟淋巴细胞异常增殖、浸润。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种原发于造血组织的恶性肿瘤。肿瘤细胞为单克隆的B淋巴细胞，形态类似正常成熟的小淋巴细胞，蓄积于血液、骨髓及淋巴组织中。

急性白血病治愈的主要障碍之一是其在化疗或造血干细胞移植（HSCT）后复发的倾向。嵌合抗原受体（CAR）T细胞是经基因修饰的多克隆T细胞或自然杀伤（NK）细胞，其融合蛋白可引导它们与肿瘤细胞表面的特定分子结合。CAR-T细胞组分包括衍生自抗体的单链片段变体（scFv）的胞外抗原识别结构域、跨膜结构域和胞内信号转导结构域。靶向部分以天然形式存在，而不需要在沟槽MHC分子内进行额外的处理。因此，无论患者的MHC单倍型如何，CAR-T细胞都能识别靶肿瘤细胞。

CAR分子包括源自单克隆抗体的细胞外 MHC 非依赖性抗原结合胞外结构域，包括单链可变片段（scFV）、连接体和间隔区/铰链区、跨膜结构域和细胞内T细胞信号内结构域计数CD3ζ和共刺激结构域。

图片为嵌合抗原受体CAR结构

CAR-T细胞可根据其设计中使用的结构域和CAR结构分为四代。

在第一代CARs中，只有一种细胞内信号成分CD3ζ。

第二代将CD28或（CD137）4-1BB和（CD134）OX40等细胞内结构域添加到第一代CAR的细胞质尾部，以克服T细胞在体外增殖的减弱及其回输后的长期存活。

第三代CAR旨在通过将多个共刺激信号转导结构域（如CD28、CD137（4-1BB）、ICOS或CD134（OX40））整合到CD3 zeta结构域中来模仿这些免疫细胞的自然生理条件和激活。

第四代CAR-T细胞中，靶抗原的识别导致通过激活下游因子诱导细胞因子的产生。

图片为四代CAR-T细胞示意图

以上便是CAR-T的产生，接下来我们一起来了解下CAR-T细胞的生产制造过程

CAR-T细胞生产的工作流程包括分离供体T细胞，然后进行高效激活、CAR构建体的基因转移、CAR-T细胞扩增、表型分析和质量检查分析。

图片为CAR-T细胞的制造和治疗

A从患者外周血中提取自体T细胞后，将CAR基因导入T细胞中制造CAR-T细胞，然后在体外广泛延伸并输注到患者体内。

B从健康供体的外周血中提取同种异体T细胞后，将CAR基因导入T细胞以制造通用CAR（UCAR）T细胞，然后在体外广泛延伸并给予患者。

迄今为止，CAR-T细胞免疫疗法在白血病和淋巴瘤等血液肿瘤领域取得了重大突破，被认为是最有潜力攻克癌症的疗法之一。CAR-T细胞疗法是一种具有高特异性的靶向疗法，可以去除表达相应肿瘤相关抗原的癌细胞。

不过虽然CAR-T疗法可以使晚期癌症患者的病情得到缓解，但其毒副作用却限制发展。与其他B细胞恶性肿瘤相比，与CAR-T疗法相关的两个主要毒性是 ALL 患者的细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），尤其是在成人中。

1.细胞因子相关毒性，也称为细胞因子释放综合征（CRS），是活化T细胞释放大量IFN-γ引发的与炎性细胞因子相关的巨噬细胞活化的直接后果。

2.CAR-T细胞治疗的另一种常见毒性是神经毒性，神经系统症状可能与病理过程有关，包括肝衰竭、严重高血压、感染、电解质异常以及免疫抑制和细胞毒性药物治疗。

随着纳基奥仑赛注射液的上市，目前国内已获批的CAR-T产品达到四款，另外三款管家放在下方，请查收。

1.2021年6月复星医药合营公司复星凯特的CAR-T产品阿基仑赛注射液。该药品为我国首个批准上市的细胞治疗类产品，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、原发纵隔大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤）

2.药明巨诺的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液用于治疗儿童及年轻成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病。

3.2023年7月，信达生物与驯鹿生物共同开发及商业化的CAR-T产品伊基奥仑赛注射液获批上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者，既往经过至少3线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）。

图片源于国家药品监督管理局

各种药品的试验与上市，为患者提供了新的治疗选择。现在关于淋巴瘤及白血病的临床试验正在招募患者，想了解详情的可直接联系管家（400-880-3716）

一药物名称：IM19嵌合抗原受体T细胞注射液（IM19CAR-T细胞注射液）

适应症：复发或难治 CD19 阳性侵袭性非霍奇金淋巴瘤

部分入选标准：

1.年龄≥18岁；

2.CD20阳性的患者应经过相应的靶向治疗；

3.患者必须有可评估的疾病证据（根据Lugano2014标准）；

4.预计生存期3个月以上；

5.ECOG评分0-1分；

二药物名称：具有沉默白介素6表达功能的靶向CD19基因工程化自体T细胞注射液

适应症：CD19阳性难治复发急性B淋巴细胞白血病

部分入选标准：

1.受试者年龄18-65周岁（含18与65周岁），性别不限；

2.ECOG评分0-1；

3.具备以下任何一项的r/r B-cell ALL受试者：a)已经取得CR的受试者外周血或骨髓再次出现原始细胞（比例>5%）；b)发生过任何自体/异基因干细胞移植后的骨髓再次出现原始细胞（比例>5%），并且移植距离干细胞移植超过3个月；c)通过标准化疗方案2个周期后未达到CR；d)对于费城染色体阳性（Ph+）的受试者，接受过≥2种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物治疗后复发或难治，或者不耐受TKI类药物治疗；

4.签署知情同意书时，流式细胞术检测到外周血或骨髓原始细胞CD19阳性表达；

5.签署知情同意书时，骨髓形态学显示骨髓原幼细胞≥5％；

管家相信恶性肿瘤的研究很快就会有新的突破，未来肿瘤的治疗会更加有效和安全。只要大家不放过任何一个治疗机会，总有一天会守得云开见月明。

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