CAR-T疗法CT041获批临床试验，胰腺癌治疗效果将明显提高

作者：小编更新时间：2023-11-09 点击数：

2023年10月27日，吴尊友（中国疾病预防控制中心流行病学首席专家、性病艾滋病预防控制中心干预室主任、研究员、博士生导师）因胰腺癌不幸去世，享年60岁。

作为中国疾控中心流行病学首席专家，2020年伊始，吴尊友就投入新冠肺炎疫情防控工作。通过电视、电台、报纸等媒体，向广大群众大力宣传艾滋病和新冠肺炎等预防知识，期间，吴尊友兼职博主，向公众传递一些关于新冠疫情的防控信息。随着新冠疫情的褪去，吴尊友先生也渐渐地淡出大众视野，但让人万万没想到的是，再一次得到他的消息居然是因为胰腺癌而永久的离开了我们。

胰腺癌是消化道常见恶性肿瘤之一，在肿瘤领域素有“癌症之王”的称号。据记载，胰腺癌确诊后的五年生存率约10%，是预后最差的恶性肿瘤之一。约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌。其发病率和死亡率近年来明显上升。胰腺癌早期的确诊率不高，手术死亡率较高，而治愈率很低。本病发病率男性高于女性，男女之比为1.5～2:1，男性患者远较绝经前的妇女多见，绝经后妇女的发病率与男性相仿。

虽然胰腺癌有“癌王”之称，但是值得病友们振奋的是，目前关于胰腺癌的临床试验开始招募患者啦！

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药物名称：JAB-21822片

部分入选标准：病理学（组织学）或细胞学确诊的胰腺癌；既往治疗线数不超过3线；在辅助治疗6个月内发生进展的患者也可以直接入组确认携带KRAS p.G12C突变者；

胰腺癌诊治困难主要在于其起病隐匿、转移迅速。

它的临床表现与肿瘤部位及侵犯范围有关。早期无特异性症状，可表现为厌食、不明原因的体重减轻、上腹部不适或疼痛、血糖浓度升高、血栓性静脉炎、焦虑、抑郁、失眠等精神症状，位于胰头部的肿瘤还会出现黄疸和胆囊大等。

病因与吸烟、饮酒、高脂肪和高蛋白饮食、过量饮用咖啡、环境污染及遗传因素有关，另外还有许多因素与此病相关，如职业、环境、地理等。

检查手段为B超、CT、MRI、经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）、经皮肝穿刺胆道引流术（PTCD）、血管造影、腹腔镜检查、肿瘤标志物测定、癌基因分析等，鉴别诊断于胃部疾病、黄疸型肝炎、胆石症、胆囊炎、原发性肝癌、急性胰腺炎、壶腹癌、胆囊癌等。

目前根本的治疗原则仍然是以外科手术治疗为主，结合放化疗等综合治疗。

（一）胰腺癌手术治疗的常用术式有以下几种：

1、胰头十二指肠切除术(PD)，适应症：对一般状态好，年龄<70岁，无肝转移，无腹水，癌肿未浸润周围血管的胰头癌；

2、全胰切除术(TP)，适应症：癌波及全胰，无肝转移及腹膜种植者为全胰切除术的绝对适应症；

3、胰体尾部切除术(DP)，适应于胰体尾部癌无转移者；

4、保留幽门的胰十二指肠切除术(PPPD)仅适用于壶腹癌、较小的胰头癌，十二指肠球部及胃幽门部无癌直接浸润，胃周围淋巴结无转移者。

因胰腺癌的早期诊断困难，手术切除率低，术后五年生存率也低。

（二）放疗胰腺癌是对放疗敏感性较低的肿瘤。随着术中放射治疗及在CT精确定位下作治疗计划的多野体外放疗的开展，放射治疗已成为胰腺癌治疗的主要手段之一。

（三）化疗对不能手术切除的胰腺癌，或者为预防术后复发，均可进行化学治疗。

（四）靶向治疗，目前胰腺癌的常用靶向药物有厄洛替尼、依维莫司、舒尼替尼、奥拉帕尼等。

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2023年6月12日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了表皮生长因子受体（EGFR）人源化单抗尼妥珠单抗注射液胰腺癌新适应症的上市申请。

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在尼妥珠单抗联合吉西他滨的 IIb 期试验中，在局部晚期或转移性胰腺癌（PC）患者中观察到显著的临床益处。因此进行了一项III期临床研究，实验结果共筛选了480例患者；92例患者入组，82例K-Ras野生型肿瘤患者符合条件。在全分析中，研究组与对照组的中位 OS 分别为10.9个月和8.5个月，限制性平均生存时间（ RMST ）分别为18.05和11.14个月（对照组与调查的比率=0.62【0.40-0.97】）；P = .036). 研究组与对照组的中位无进展生存期分别为4.2个月和3.6个月（对数秩 P =0.04，风险比0.60【0.37-0.99】），限制性平均无进展时间分别为8.08个月与4.76个月。= .036). 尼妥珠单抗组的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）均长于安慰剂组。研究组和对照组的客观缓解率和疾病控制率分别为7%和10%，68%和63%。两组不良事件发生率具有可比性。以此得出在局部晚期或转移性 K-Ras 野生型胰腺癌患者中，尼妥珠单抗联合吉西他滨可显著改善总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），且安全性良好。可以看出，尼妥珠单抗能明显提高晚期胰腺癌患者的治疗效果，延长病人生存期。

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（五）免疫治疗

CAR-T近年来在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展，已成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗。CAR-T免疫疗法的常见靶点有：HER2、CEA、MUC1、EpCAM、Claudin18.2、MSLN、NKG2D、FOLR1。

其中Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白质家族的一员，位于细胞膜表面，正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞，但在病理状态下，Claudin18.2在多种肿瘤中有的表达显著上调，包括80%的胃肠道腺瘤、60%的胰腺肿瘤。此外，CLDN 18.2活化还可见于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中，因此CLDN18.2的高度组织表达特异性使得它成为良好的抗肿瘤新兴靶标。

2023年4月20日，专注于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的创新CAR-T细胞疗法公司科济药业宣布，CT041（一种靶向CLDN18.2蛋白的自体CAR-T细胞候选产品），已获得国家药品监督管理局的IND批准用于CLDN18.2表达阳性的胰腺癌术后辅助治疗。2022年5月9日，国际顶级期刊Nature Medicine发表了由中国研究团队完成的Claudin18.2 CAR-T疗法CT041治疗消化道系统肿瘤的Ⅰ期临床数据。中期分析共纳入37例患者，包括28例胃癌/胃食管结合部腺癌（GC/GEJ）、5例胰腺癌（PC）和4例其他消化系统肿瘤。所有入组患者均已发生远处转移，其中50%患者远处转移累及至少3个器官。在28例GC/GEJ患者中，25例（89.3%）既往接受过至少2线治疗或氟尿嘧啶、奥沙利铂和紫杉醇三联治疗，12例（42.9%）既往接受过抗PD-1/PD-L1单抗治疗。对于初步疗效，36 例患者中有 37 例具有可测量的目标病灶;其中，30例（83.3%）患者出现肿瘤消退。

综上所述，CT041有潜力成为晚期胃肠道患者的重要治疗方式，表明CAR-T细胞疗法不仅有益于血液系统恶性肿瘤患者，还有益于实体瘤患者。

相信随着临床不断地研究发展，将会有更多的胰腺癌患者可以从中受益，获得更长的生存期。

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参考资料

1.Zolbetuximab + CAPOX in 1L claudin-18.2+ (CLDN18.2+)/HER2− locally advanced (LA) or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Primary phase 3 results from GLOW. | Journal of Clinical Oncology (ascopubs.org)

2.https://www.frontiersin.org

3.Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results | Nature Medicine

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