两个月后完全缓解！“万癌之王”胰腺癌遭到挑衅，免疫疗法重拳出击

作者：小编更新时间：2023-12-23 点击数：

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一名49岁女性出现右上腹部疼痛到医院就诊，腹部CT扫描显示胰腺体3.3cm肿块，随后CT引导下的肿块穿刺活检显示中分化胰腺腺癌，并发现肝脏转移。

图为PET-CT 显示胰腺癌在开始治疗前转移至肝脏

之后她便开始了化疗，3个月内肝转移灶缩小了60%。6个月时的正电子发射计算机断层显像（PET-CT）显示肝脏氟脱氧葡萄糖(FDG)摄取仅比背景轻度增加，胰腺肿块大小稳定，FDG摄取低于背景活性。在18个化疗周期后，由于患者从辅助治疗中获得了接近最大的益处，并且正在经历包括进行性周围神经病变在内的日益恶化的副作用，医生便开始使用免疫疗法继续治疗。

治疗前，癌抗原19-9（CA19-9）水平为9。两个月后，该水平降至6，四个周期的派姆单抗后一个月的腹部CT显示无疾病证据。接下来几个月的随访正电子发射计算机断层显像（PET-CT）证实患者转移性胰腺癌完全缓解。在报告的时候，病人有三年的持久反应。

图为PET-CT在开始免疫治疗两个月后显示完全缓解

胰腺癌（PC）是发生于胰腺的一种恶性肿瘤，3年生存率小于5%，被称为“万癌之王”。中国疾控中心流行病学首席专家吴尊友先生便是因胰腺癌而不幸去世，可见“癌王”的威力是不容小觑的。

而近几年，肿瘤免疫治疗已经取得了巨大的进步，一系列新的免疫治疗手段正在逐步地进入临床，其中以嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗为代表的细胞免疫疗法一直是近几年医学界研究的热点。

2023年4月20日，科济药业宣布CT041（一种靶向CLDN18.2蛋白的自体CAR-T细胞候选产品），已获得国家药品监督管理局IND批准用于CLDN18.2表达阳性的胰腺癌术后辅助治疗。

国际顶级期刊《Nature Medicine》曾发表由我国研究团队完成的Claudin18.2 CAR-T疗法CT041治疗消化道系统肿瘤的Ⅰ期临床数据。试验共纳入37例患者，包括28例胃癌/胃食管结合部腺癌（GC/GEJ）、5例胰腺癌（PC）和4例其他消化系统肿瘤。在28例GC/GEJ患者中，25例（89.3%）既往接受过至少2线治疗或氟尿嘧啶、奥沙利铂和紫杉醇三联治疗，12例（42.9%）既往接受过抗PD-1/PD-L1单抗治疗。对于初步疗效，36 例患者中有 37 例具有可测量的目标病灶;其中，30例（83.3%）患者出现肿瘤消退。

典型病例

2019年5月6日，一名75岁女性因CA19-9升高和胰腺病变接受了手术。病理诊断为胰腺癌。术后常规随访5个月后发现肺转移。2019年12月6日起给予S-1单药治疗作为一线化疗。在手术区姑息性放疗期间，观察到肺部肿瘤进展。之后患者入组CT041临床试验，输注后4周第一次评估时达到部分缓解（PR），肺转移的靶病变随后消失，达到完全缓解。直到2023年7月18日最后一次随访，肿瘤仍得到很好的控制。

图中红色箭头表示目标病灶；*表示原发病变

综上所述，CT041有潜力成为晚期胃肠道患者的重要治疗方式。

好消息！目前免疫管家这里有一款针对晚期胰腺癌的CAR-T临床试验正在寻找受试者，符合晚期实体瘤及胰腺癌患者可向免疫管家（400-880-3716）提交病理报告、治疗经历等资料进行初步评估。

部分入选标准：

1.年龄18-75周岁（含18与75周岁），男女均可；

2.预计生存期大于12周；

3.筛选期、单采前24小时内ECOG体力状态评分0-1；

4.经病理确诊的晚期实体瘤患者，且接受一线治疗失败；或对一线标准治疗不耐受以及自愿放弃标准治疗的患者。

当然胰腺癌患者的治疗不止有一种选择！

TCR-T细胞疗法在胰腺癌治疗中疗效明显

T细胞受体工程化T细胞疗法(TCR-T)治疗不受靶细胞表面抗原表达的限制，是一种潜在的肿瘤细胞免疫治疗方法，在肿瘤治疗方面也显示出巨大的潜力。

一名71岁女性患者在胰腺炎和胆道狭窄反复发作后，于67岁时被诊断为胰腺头部腺癌，并在2019年在肺右下叶的一个扩大的结节中进行细针穿刺，发现了肺转移的存在。之后患者于2021年6月接受了TCR-T治疗。细胞输注后1个月，通过计算机断层扫描观察到患者的转移性肺病变消退，总体客观部分缓解62%。在细胞移植后6个月的随访中，肿瘤仍在继续消退，总体部分缓解率为72%。

CAR-NK挑战胰腺癌的权威

尽管CAR-T细胞疗法已被证实具有抗肿瘤活性，但它也有几个缺点:生产耗时长，需要先进的技术支持，治疗费用昂贵，并且具有明显的毒性。鉴于这些缺点，用NK细胞替代T细胞，即CAR-NK疗法，可能是一种更好的选择，它既保持了CAR-T的有效性，又没有其缺点。CAR-NK细胞疗法不需要HLA或KIR（杀伤免疫球蛋白样受体）的兼容性，也不会产生严重的毒性，而且可以大规模地从多种来源获得，这使其成为一种真正的现成产品，是CAR-T细胞疗法的一种非常有前途的自然继承者。

ROBO-1是CAR-NK的一个有希望的靶点，它已在包括胰腺癌细胞在内的许多癌症类型中表达。我国进行了三项关于同种异体ROBO-1-CAR-NK-92细胞免疫疗法，治疗胰腺导管腺癌（PDAC）、表达ROBO-1相关实体瘤的临床试验(NCT03941457, NCT03940820, NCT03931720)，临床研究结果表明了CAR-NK细胞治疗胰腺癌的安全性和有效性。

HF10联合厄洛替尼和吉西他滨给药显示出抗肿瘤的有效性

近年来，人们对溶瘤病毒(OV)治疗作为一种抗癌治疗方式重新产生了兴趣。这种方法利用具有复制能力的病毒，这些病毒在宿主内复制，并优先靶向和裂解肿瘤细胞，从而潜在地诱导强大和持久的免疫。

溶瘤腺病毒是最早进入临床试验的病毒之一。ONYX-015是一种E1B 55-kDa基因缺失的腺病毒，它可以在缺乏p53的癌细胞中复制和裂解，但不能在具有功能p53的细胞中复制和裂解。一项剂量递增的I期研究表明，在原发性胰腺癌肿瘤内注射ONYX-015是可行的，并且耐受性良好，但活检标本中没有客观反应，也没有病毒复制。在随后的II期试验中，ONYX-015联合吉西他滨治疗不可切除的原发性胰腺肿瘤，2例患者肿瘤部分消退，2例患者有轻微反应，6例患者病情稳定。

HF10是一种自然突变的病毒，在大多数类型的转化细胞中具有与野生型HSV-1相似或更高的复制能力。Nakao等人进行了一项I期临床试验，用HF10治疗了6名胰腺导管腺癌（PDAC）患者。治疗后3例病情稳定，1例病情退行，2例病情进展。一项研究表明，超声内镜引导下直接注射HF10，联合厄洛替尼和吉西他滨给药，安全且具有抗肿瘤作用。在完成治疗的9例患者中，3例出现部分缓解，4例病情稳定，2例病情进展。

试验中一名65岁男性，接受HF10 3.0×10⁶pfu×4次。注射HF10后侵犯肠系膜上动脉丛的面积减小，登记7个月后行胰十二指肠切除术。切除标本显示癌细胞消失90%（如图）。

免疫染色显示癌细胞旁有CD8+细胞浸润（如图）。

术后6个月CT扫描显示肠系膜淋巴结复发，但长期存活，存活时间为39.6个月。

总而言之，HF10直接注射治疗不可切除的局部晚期胰腺癌，联合厄洛替尼和吉西他滨给药是安全的，并显示出抗肿瘤的有效性。

总结

虽然胰腺癌恶性程度高，预后较差，但是CAR-T细胞疗法、TCR-T细胞疗法、CAR-NK以及溶瘤病毒的研究都为胰腺癌患者带来了更多的治疗选择，有了更多的希望。在医疗研究人员的不断努力下，“癌王”终有被击败的一天，让更多的胰腺癌患者获益。

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参考资料

A Phase I clinical trial of EUS-guided intratumoral injection of the oncolytic virus, HF10 for unresectable locally advanced pancreatic cancer - PMC (nih.gov)

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Tag：胰腺癌溶瘤病毒 CAR-T CAR-NK TCR-T疗法

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