免疫治疗失败后，她的 7cm 肿瘤缩小到无法测量，TCR-T疗法正在让更多实体瘤患者看到希望

2026年9月9日，国际顶级期刊《Science Translational Medicine》在线发表了一项TCR-T细胞治疗实体瘤的I期临床研究。

这项研究由美国Fred Hutchinson癌症研究中心的Paul Nghiem教授团队领衔，针对的是一种非常特殊的癌症——梅克尔细胞癌（Merkel cell carcinoma）。

梅克尔细胞癌是一种罕见的具有高度侵袭性的皮肤神经内分泌细胞恶性肿瘤，临床多表现为无痛性紫红色结节、斑块，无特异性。

这名患者是一位69岁的男性，肿瘤多发于皮肤和皮下结节。他之前接受过两次手术、两次放疗、帕博利珠单抗免疫治疗，但肿瘤仍然在进展。接受TCR-T细胞治疗后，效果非常显著：14个皮下病灶中，3个接受过单次分割放疗的病灶完全消退，其余11个病灶中有10个在治疗后第28天就出现了可见的缩小。到第105天，只剩下1个"逃逸"病灶变平但没有继续缩小。这个病灶在第318天接受了补充放疗，之后患者保持了无病状态，直到477天后出现系统性复发。

另外，还有一名67岁的男性患者，在治疗后第118天出现了延迟性的肿瘤消退。研究人员通过单细胞测序发现，这名患者的肿瘤部位出现了大量内源性T细胞的扩增——这些T细胞不是输注的TCR细胞，而是患者自身的免疫系统被激活后产生的新的T细胞克隆。

它说明TCR-T细胞治疗不仅仅是直接杀伤肿瘤细胞，还可能通过释放肿瘤抗原、激活患者自身的免疫系统，让更多的内源性T细胞参与到抗肿瘤免疫中来。这意味着 TCR-T 的疗效可能更持久，耐药的概率可能更低。

这个效应是 TCR-T 在实体瘤中非常值得关注的特性，未来很可能会和 PD-1 抑制剂联合使用，进一步放大这个效应 ——PD-1 负责松开免疫刹车，TCR-T 负责提供初始的肿瘤抗原释放，两者协同，效果可能远超单药。

在这项研究中，研究人员还发现，在肿瘤消退的患者中，肿瘤细胞的HLA I类表达明显上调；而在肿瘤进展的患者中，HLA I类表达很低甚至缺失。

CAR-T识别的是肿瘤细胞表面直接表达的蛋白，只要抗原在细胞表面，CAR-T就能直接结合，不需要HLA参与。但TCR-T识别的是肿瘤细胞内部的抗原——这些抗原本身不会跑到细胞表面来，必须通过HLA I类分子"搬运"到细胞表面，形成"HLA-抗原肽"复合物，TCR-T才能识别并攻击。

在TCR-T细胞疗法中，HLA就像是肿瘤细胞向免疫系统展示的窗口。肿瘤细胞内部的异常蛋白，必须通过这个窗口"展示"到细胞表面，免疫系统才能看到。

这就是为什么在肿瘤消退的患者中，HLA I类表达明显上调——肿瘤细胞的"窗口"打开了，TCR-T得以精准攻击；而在肿瘤进展的患者中，HLA I类表达很低甚至缺失——肿瘤细胞把"窗口"关上了，TCR-T就"失明"了。

TCR-T识别的是细胞内抗原通过HLA分子呈递到细胞表面的肽段。这意味着TCR-T可以靶向细胞内的肿瘤特异性抗原，比如病毒抗原（如MCPyV大T抗原）、肿瘤睾丸抗原（如NY-ESO-1、MAGE-A4）、突变新抗原等。

并且由于TCR-T对HLA的依赖，如果患者的HLA分型不匹配，哪怕肿瘤高表达对应的抗原，也无法接受TCR-T治疗。想尝试TCR-T疗法的实体瘤患者，需要先做HLA分型检测，看看自己的HLA分型是否匹配正在开展的TCR-T临床试验。

当然HLA 分型不是阻碍患者尝试 TCR-T 的理由，查了才知道自己有没有机会。不查，机会就是 0；查了，可能就有 40% 的概率匹配上。

在这项研究中，研究人员通过工程化改造 T 细胞（共表达 CD8αβ 降低激活阈值，加上 CD200R/CD28 开关受体把肿瘤的抑制信号变成激活信号），在小鼠模型中成功克服了这种耐药。这为整个 TCR-T 领域指明了方向。未来很可能都会内置这些工程化改造，让 TCR-T 不那么依赖肿瘤的 HLA 高表达。这意味着现在还在临床试验阶段的 TCR-T，未来的疗效可能会比现在好一个量级。

TCR-T的价值，也不仅仅体现在梅克尔细胞癌的实验室数据里。

在全球范围内，TCR-T疗法正在滑膜肉瘤、黏液样脂肪肉瘤、黑色素瘤等多个实体瘤中展示出疗效，也正在改变一个个真实患者的命运。

2022年1月，英国的Jenny James-Davies第二次被诊断出肉瘤。

最开始她只是觉得胳膊疼，以为是抱刚出生的小孙子Alfie累着了。直到检查结果出来——癌症已经扩散到了肺部。

图片来源：英国皇家马斯登医院

她被转诊到英国皇家马斯登医院，医生告诉她，癌症已经转移到肺部，唯一的选择是化疗。

就在这个时候，医院的临床试验团队找到了她，介绍了一项叫做IGNYTE-ESO的研究。

这是一项TCR-T细胞治疗的临床试验，靶向的是NY-ESO-1——一种在多种实体瘤中表达的肿瘤睾丸抗原。治疗的原理是：把患者自身的T细胞取出来，通过基因工程改造，让它们获得识别并攻击肿瘤细胞的能力，然后再回输到患者体内。

"参加这个试验是一个不需要犹豫的决定。"Jenny说，"我觉得这对我来说是一件好事，而且可能帮助未来的其他患者找到治疗方法。我知道这个治疗可能给我原本不会有的几年时间。"

治疗前，Jenny先做了一个小手术，取出了一些自己的T细胞，送到实验室进行基因改造。几个月后，她住进医院接受细胞回输。

回输前一晚，她兴奋得睡不着觉。

当护士把改造好的细胞推进病房时，Jenny说那场面"就像哈利波特里的一幕"——细胞袋放在干冰里，白色的烟雾不断冒出来，像一个魔法坩埚。

回输几个小时后，她开始出现一些副作用，包括侧腹的疼痛——那是因为靠近神经的一个肿瘤在对治疗产生反应。

三周后，Jenny出院了。除了胳膊还有点轻微酸痛，她之后再也没有觉得不舒服过。

"我觉得自己非常幸运。"Jenny说。为了回馈医院，她通过皇家马斯登的"Sponsor a Day"项目，在自己生日那天捐了款。"生日是一个值得庆祝的特殊日子。"

Jenny的故事不是个例。

在全球范围内，TCR-T疗法正在滑膜肉瘤、黏液样脂肪肉瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤等多个癌种中展示出疗效。靶向NY-ESO-1的TCR-T在软组织肉瘤中，有患者在接受治疗后肺部转移病灶缩小超过75%，缓解持续了18个月以上。靶向MAGE-A4的Afami-cel已经在美国获批上市，用于滑膜肉瘤患者。

每一个数据背后，都是一个像Jenny一样的真实患者，一个因为TCR-T疗法而重新看到未来的家庭。