晚期肺癌耐药了怎么办？这些新出路值得关注

晚期非小细胞肺癌的治疗，已经从单纯的化疗时代，迈入了靶向和免疫治疗的时代。但对于经历多线治疗后出现耐药的群体，如何找到下一个有效方案，是临床上最棘手、也是研究最活跃的领域。

以EGFR突变为例，三代药奥希替尼耐药后，肿瘤会演化出复杂的逃逸机制。当下的应对策略，已经发展为一套立体的“组合拳”。

ADC药物被称为“生物导弹”，它通过抗体将强效化疗药精准带到肿瘤细胞内部，不依赖单一的驱动基因突变，因此对多种耐药机制都有效。

• 靶向HER3的ADC（如 Patritumab Deruxtecan）：在多项研究中，针对奥希替尼耐药后、多种机制导致的进展，均显示出持久的缓解能力。

2期TUXEDO-3试验（NCT05865990）中，20名可评估非小细胞肺癌（NSCLC）患者有30%（6人）出现确认的颅内反应，40%（8人）部分缓解，35%（7人）病情稳定。

• 靶向Trop2的ADC（如 Dato-DXd）：同样在后线治疗中展现了超越标准化疗的疗效，已被国内外指南纳入推荐。2025年1月6日，《Journal of Clinical Oncology》发表了Datopotamab deruxtecan治疗既往经治的伴可靶向基因组变异（AGA）的晚期或转移性非小细胞肺癌的II期TROPION-Lung05 研究结果。

该试验中78 例EGFR突变患者中43.6%的患者肿瘤缩小或消失，4例患者达到完全缓解（CR），30例患者部分缓解（PR），27例患者病情稳定（SD），疾病控制率（DCR）为 82.1%。中位缓解持续时间（DOR）为7.0个月，中位无进展生存期（PFS）为5.8 个月，中位总生存期（OS）为18.3个月。

• EGFR/c-MET双抗（Amivantamab）：针对奥希替尼耐药后常见的MET扩增，它与三代药联合的方案，已被美国FDA和中国NMPA批准用于相应人群。目前，围绕该靶点的多种皮下注射剂型、以及和其他药物联用的新方案，正在国内招募耐药患者。

• PD-1/VEGF双抗：在免疫耐药后也展现出潜力，通过同时切断免疫抑制和血管生成两条通路，重塑肿瘤微环境。国内药企在此赛道上进展迅速，相应的Ⅲ期确证性研究均在积极入组中。

• KRAS G12D抑制剂：继KRAS G12C靶点被攻克后，突变率更高的KRAS G12D成为新的研究热土。国内多家公司的口服G12D抑制剂已进入临床Ⅰ/Ⅱ期，专门针对经治耐药的实体瘤患者，早期信号令人期待。

• 第四代EGFR-TKI：针对C797S等三代药耐药突变，多个高选择性的在研药物正在国内外同步开展临床，目前处于剂量扩展和疗效验证阶段。

5月1日，国际权威期刊《临床癌症研究》发表了第四代EGFR抑制剂JIN-A02的早期临床研究结果。该药是一种高选择性第四代EGFR-TKI。临床前研究中，针对携带19del/T790M/C797S三重耐药突变的奥希替尼耐药模型，JIN-A02组的小鼠肿瘤出现了显著且持久的缩小，而奥希替尼组的肿瘤生长抑制率仅为49.3%。早期人体试验数据初步显示了疗效信号：3例患者达到部分缓解，7例疾病稳定。其中300mg剂量组中，1例患者的目标病灶在第7周期第1天较基线缩小44.9%，脑转移灶也缩小了25%。

免疫检查点抑制剂耐药，往往是肿瘤的免疫逃逸路径被高度激活所致。现在的策略，不再局限于再换一个PD-1/PD-L1，而是从更根本的层面“重启”免疫应答。

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，是从患者自身的肿瘤组织中分离出能识别并攻击癌细胞的淋巴细胞，在体外扩增到数十亿数量级后回输。该疗法在黑色素瘤中已获批准，而在晚期肺癌的后线治疗中，早期临床数据同样显示出令人鼓舞的持久缓解。

2025年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学大会（ESMO-IO）上公布的一项GC101 TIL疗法注册Ⅰ期临床数据显示：12名晚期非小细胞肺癌患者实现了41.7%的客观缓解率和66.7%的疾病控制率，12个月总生存率为66.7%。

目前，国内顶尖癌症中心正在开展针对标准治疗失败的非小细胞肺癌的TIL临床研究，这是一条值得关注的通路。

通过基因测序，识别出患者体内独有的肿瘤突变，再据此设计和生产个体化的mRNA疫苗，训练患者的免疫系统去主动攻击携带这些突变的癌细胞。这类完全“量身定制”的疗法，全球范围内已有初步的临床证据显示其能诱导特异性免疫应答并延长生存。

2021年1月，《Signal Transductionand Targeted Therapy》报告了四川华西医院研究人员开展的个性化新抗原肽脉冲自体DC疫苗（Neo-DCVac）治疗晚期肺癌患者的研究结果。

12例患者中有3例（25%）达到客观缓解，6例（50%）靶病灶缩小，9例（75%）达到疾病控制。其中一名肺腺癌患者，伴有骨、骨盆、肾上腺及下腔静脉淋巴结转移，在包括PD-1抑制剂（纳武利尤单抗）在内的三线治疗失败后，患者接受了Neo-DCVac治疗。经过5次Neo-DCVac给药后，转移性淋巴结几乎消失，肾上腺及盆腔转移灶正在缩小。

国内部分中心也已启动相关探索性研究，主要面向多线治疗失败、但仍有可用靶点突变的晚期肺癌患者。

上面提到的所有方向，在国内的大型肿瘤中心，几乎都有正在进行、且处于招募阶段的临床试验。这些研究通常由国内知名三甲医院的肿瘤科牵头，使用的药物多是国际同步开发的前沿化合物，且研究期间的用药和相关检查基本免费。

对于耐药后的患者，最具有决定意义的材料，是最近一次的肿瘤组织或外周血基因检测报告，以及系统的治疗经过记录。不同的耐药机制，匹配的方向截然不同。例如，MET扩增优先考虑双抗类试验，HER3高表达可能更匹配ADC类研究，能获取到足够组织样本的则有机会筛选TIL疗法。

如果你或身边的人正面临靶向或免疫治疗耐药、缺乏标准后续方案，希望了解上述新方向的临床招募详情，可以整理好近期的基因报告和治疗小结，通过私信或评论区与我们建立联系。我们会基于现有公开的、正在招募的研究项目，为你提供信息对接和评估协助，看是否能匹配到更合适的治疗机会。咨询热线：400-880-3716。

医学的疆界，正是在一次次的耐药与新药的对抗中，不断向外推进的。希望这些正在路上的探索，能为你推开一扇新的窗口。