肿瘤缩小超60%！美国FDA认证官方的TCR-T疗法为实体瘤患者迎来新希望，8例患者7例显效

Afami-cel是一款TCR-T细胞疗法，是使用患者自身的T细胞（一种免疫细胞）制成的。多年来，癌症一直是社会关注的重要问题，虽然手术、放疗、化疗等治疗方式一直在不断进步，但是这些治疗方式经常会引发严重的副作用，并且患者常发生转移与复发。因此，开发新的抗癌疗法至关重要。而近年来，TCR-T细胞疗法成为一款极具潜力的治疗方式。

TCR-T细胞疗法是治疗实体瘤极具前景的治疗手段。T细胞能够识别并消除癌细胞，在免疫反应中发挥关键作用，这一过程依赖于T细胞受体（TCR）。

癌细胞可能通过仅在肿瘤中表达的突变或病毒抗原，或在胚胎发育和非体细胞成人组织中正常表达的自身抗原被识别。

T细胞受体(TCR)是一种位于T细胞表面的跨膜受体，负责识别以肽段形式结合在靶细胞主要组织相容性复合体（MHC）上的目标抗原。MHC是一种复合物，它收集蛋白质片段（肽）,包括在癌细胞中发现的肽，并将其呈递给TCR，从而激活T细胞并刺激免疫反应。

图片来源于美国国家癌症研究所

但是，天然TCR并不总是能检测到癌细胞并与之紧密结合。而稳固的结合能力能使免疫细胞高效杀伤癌细胞。于是科学家通过科学家通过基因工程改造来解决这个局限。

通过基因工程改造，科学家能够利用TCR编辑T细胞的抗原特异性，让T细胞能够识别癌症中异常或过量表达的抗原，可以将这些T细胞重新导向肿瘤，从而有可能为癌症患者提供治愈反应。

多年来，CAR-T细胞疗法一直是前沿治疗方法，为许多此前难以治疗的血液系统恶性肿瘤带来了新的生命希望。然而，该疗法在实体瘤治疗中的应用面临诸多挑战，包括实体瘤微环境复杂、抗原异质性高等。由于主要组织相容性复合物（MHC）分子能够呈现源自细胞表面和细胞内蛋白质的肽链，因此TCR-T细胞疗法通过靶向更广谱的抗原而比CAR-T细胞疗法具有先天优势，有望治疗实体瘤。

TBI-1301是日本宝生物株式会社自主研发的一款针对NY-ESO-1阳性肿瘤细胞TCR-T细胞疗法，2023年12月，在《CLINICAL CANCER RESEARCH》发表了TBI-1301治疗滑膜肉瘤患者的I/II期临床（NCT03250325）数据。

共纳入8名患者，4例患者肿瘤实现缩小，客观缓解率（ORR）为50%，1例患者病情稳定（SD），无进展率（PFR）为62.5%，中位无进展生存期（PFS）为227.0天，中位总生存期（OS）为650.0天。

名患者中有7名观察到肿瘤消退，4名患者持续超过36周。

一名21岁男性患者经过36周的观察发现30.9mm大小的肿瘤病灶缩小至6.5mm，18.4mm的病灶缩小为3.3mm，即肿瘤缩小超过60%。

该数据表明，TBI-1301对于滑膜肉瘤患者来说，是一种有前途的策略。

1.HLA限制：TCR-T细胞疗法依赖MHC分子呈递抗原肽，而不同个体的HLA标记模式各不相同。目前存在数千种不同的HLA类型，由于HLA标记模式存在个体差异，在进行TCR疗法前检测HLA类型非常重要。

2.TCR错配：外源性与内源性TCR链之间的错配，一直是工程化TCR-T细胞治疗中不可忽视的挑战。外源TCR链可能与内源TCR链形成竞争关系，而经过筛选引入的高亲和力外源TCR链往往占据主导地位。这种外源TCR的引入会导致多种效应，包括形成混合TCR二聚体。然而，不同混合TCR二聚体的特性难以预测，可能影响T细胞后续的生物学活性。

3.靶点选择的多重局限性：肿瘤特异性抗原（TSA）一直被视为细胞免疫治疗的理想靶点。然而，目前针对实体瘤的TSA库仍然有限。虽然TCR-T疗法可靶向胞内和细胞表面抗原，但目前已证实既安全又有效的肽类抗原靶点仍然稀缺。

TCR-T细胞疗法可以识别表面和细胞内抗原，从而能够检测更广泛的靶标。因此，TCR-T细胞疗法在实体瘤治疗方面具有广阔的前景。目前，许多针对TCR-T细胞疗法的研究已进入临床试验阶段，相信在研究人员的不断努力下，TCR-T细胞疗法的疗法和安全性将得到显著提高，最终成为对抗癌症的有力工具，为癌症患者带来长生存希望。