CAR-T细胞治疗泌尿系统肿瘤：现在和未来

泌尿系统肿瘤主要包括前列腺癌、膀胱癌、肾癌、肾上腺肿瘤、阴茎肿瘤、睾丸肿瘤和输尿管肿瘤。根据GLOBOCAN 2018年的数据，泌尿系统肿瘤的发病率和死亡率分别为12.3%和7.7%。目前，前列腺癌、膀胱癌和肾癌是最常见的泌尿系统肿瘤。肿瘤发生的早期可以通过手术或放化疗成功治疗，但晚期肿瘤没有根治性治疗。在过去的十年中，免疫疗法已成为晚期泌尿系统肿瘤治疗的新方向。由于泌尿系统肿瘤与其他全身性肿瘤相比通常生长缓慢，因此存在治疗的时间窗口，这为选择适当的免疫治疗提供了条件。此外，肿瘤相关抗原如前列腺干细胞抗原(PSCA)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)和表皮生长因子受体(EGFR)在泌尿系统肿瘤中表达。因此，选择CAR-T细胞治疗泌尿系统肿瘤具有先天优势。

CAR-T细胞技术是一种优越的癌症免疫疗法，它通过提供精确靶向肿瘤相关抗原的基因修饰T细胞来提供抗肿瘤作用。CAR-T细胞在治疗b细胞源性淋巴瘤和白血病方面取得了成功，代表了肿瘤免疫治疗领域的重大进展。自那以后，CAR-T细胞在实体肿瘤治疗中越来越受欢迎。此后，CAR-T细胞在实体瘤治疗中的研究逐渐成为热点。

CAR-T细胞被认为是过继性免疫治疗的代表。最大的优点是它们可以不受主要组织相容性复合体(MHC)限制直接结合到癌细胞表面，诱导肿瘤细胞死亡。CAR-T细胞由三个主要组成部分组成:识别肿瘤抗原的细胞外结构域(SCFV片段)、跨膜结构域(CD8)和介导T淋巴细胞活化的细胞内结构域(共刺激分子)。当CAR-T细胞在肿瘤治疗过程中进入肿瘤组织时，SCFV片段特异性地结合肿瘤细胞表面的同源抗原。激活信号通过跨膜结构域进入细胞内共刺激结构域，再通过激活共刺激分子激活T细胞，最终杀死肿瘤细胞。一代又一代的CAR-T细胞通过增加细胞内共刺激分子来优化T细胞增殖和肿瘤杀伤。CD3ζ共刺激结构域是第一代CAR-T细胞中唯一的胞内结构域。与第一代相比，第二代CAR-T细胞通过添加共刺激分子(CD28或4-1BB)显著增强了T细胞的活化。发现CD28激活的T细胞具有较强的瞬时死亡率，而4-1BB激活的T细胞具有较好的抗肿瘤持久性。第三代CAR-T细胞的细胞内部分含有两种共刺激分子(CD28和4-1BB)，以增强T细胞的活化。随着基因工程技术的发展，CAR-T细胞的细胞内结构发生了巨大的变化，根据这种结构产生了四代CAR-T细胞。第四代CAR-T细胞在第二代CAR-T细胞的基础上增加了细胞内共表达的细胞因子(IL-7、IL-18、IL-21、CCL19、PH40等)，旨在正向调节CAR-T细胞。第2代和第4代CAR-T细胞在实体肿瘤中得到了广泛的研究。2代CAR-T细胞功能稳定，易于操作。第4代CAR-T细胞不仅调节实体瘤的免疫抑制微环境，还直接参与T细胞活化和增殖的正向调节。因此，第4代CAR-T细胞是未来实体瘤的关键发展方向。

图为第一代至第四代CAR-T细胞的构建示意图。

用于CAR-T细胞治疗的T细胞通常取自患者的外周血，首先从获得的外周血中分离出来，然后用携带CAR质粒的慢病毒感染。最后，CAR-T细胞在体外扩增并重新注射到患者体内。CAR-T细胞的生产过程也为临床应用提出了许多问题。一方面，晚期肿瘤患者由于器官功能衰竭，外周血免疫细胞活性会受到抑制，从而影响CAR-T细胞产生的活性。此外，CAR-T细胞定制的经济成本昂贵，这对于大多数患者群体来说是难以承受的。为了降低生产CAR-T细胞的成本并增加其便利性，通用CAR-T细胞的研究也在进行中，这将使这项技术适用于更广泛的患者群体。

十年前，肿瘤免疫疗法已广泛应用于泌尿系统肿瘤的临床前研究和治疗，包括细胞因子和肿瘤疫苗。从那时起，免疫检查点抑制剂在泌尿系统肿瘤的治疗中也显示出一定的疗效。然而，大量的临床研究发现，这些治疗并没有明显改善患者的预后。近年来，随着CAR-T细胞在血液肿瘤治疗中的突破。CAR-T细胞技术也逐渐应用于包括泌尿系统肿瘤在内的实体肿瘤的研究中。CAR-T细胞也为肾癌、前列腺癌、膀胱癌等泌尿系统肿瘤的治疗提供了新的途径。

在世界范围内，肾细胞癌(RCC)是男性第9大最常见的恶性肿瘤，女性第14大最常见的恶性肿瘤。在经历了20多年的发病率上升之后，世界范围内的RCC发病率近年来出现了稳定甚至下降的迹象。然而，在美国，RCC的发病率继续增加，主要是早期肿瘤，并且RCC的总死亡率趋于稳定。几十年来，RCC唯一有效的治疗方法是手术，因为RCC对细胞毒性化疗有很大的抵抗力，对放疗不敏感，这使得寻找新的抗肿瘤疗法成为当务之急。基于对肿瘤免疫的深入研究，免疫治疗已成为一种很有前途的替代方法。

细胞因子(IL-2和IFN-α)作为非特异性免疫疗法长期以来一直是转移性肾细胞癌(mRCC)的标准治疗方法。然而，近年来大多数IL-2和IFN-α作为辅助免疫治疗的研究结果均为阴性。此外，免疫检查点抑制剂(ICIs)在RCC中显示出比二线化疗更有利的疗效和安全性。在过去的十年中，mRCC患者的治疗发生了很大的变化，基于免疫治疗的预联合治疗取代了靶向治疗。然而，该研究也发现了ICIs与其他抗肿瘤疗法联合使用的重要性。Fahad Quhal等人、进行的一项网络荟萃分析显示，ICIs和酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)联合使用比单独使用ICIs提供更好的PFS、ORR和OS。最近，来自ICIs联合抗肿瘤试验的数据也证实了ICIs联合派姆单抗治疗mRCC的生存获益。这些联合疗法被欧洲泌尿外科协会更新的2021指南推荐为晚期肾癌的一线治疗、。免疫疗法联合其他疗法已被批准用于肾癌的治疗，需要更多的研究来评估其疗效和安全性，以指导选择最佳的一线治疗方法。

在世界范围内，前列腺癌(PCa)是男性第二大常见癌症，也是男性第五大致命癌症。在过去的20年里，前列腺癌的手术、放疗和激素治疗取得了巨大进步，大大降低了该疾病的死亡率。然而，转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)仍然很难治愈。虽然多西他赛、醋酸阿比特龙和放疗与标准激素治疗联合可提高患者预后，但研究表明，这部分患者很少治愈，而且有严重的副作用。

迫切需要开发新的治疗方法来治疗mCRPC患者。鉴于近年来免疫治疗在许多恶性肿瘤治疗中的成功，mCRPC的免疫治疗正在被广泛探索。在过去的十年中，研究人员为探索这一治疗领域做出了巨大的努力。肿瘤疫苗已广泛应用于mCRPC的临床前和临床研究，主要包括DC疫苗、病毒载体疫苗和DNA/mRNA疫苗。临床研究表明，一些疫苗单独可以延长总体生存期，而另一些则需要其他治疗方法的联合来减缓肿瘤进展。此外，ICIs被广泛应用于mCRPC的治疗。

前列腺癌组织中存在许多肿瘤特异性抗原，如前列腺特异性抗原(PSA)、PSMA和PSCA。PSMA是一种表达于前列腺上皮膜的II型跨膜糖蛋白。PSMA在前列腺组织和实体瘤血管中高表达，而在肠、肝、肾等正常组织中几乎不表达。PSCA是一种在PCa细胞中发现的肿瘤相关抗原。PSCA在前列腺膜上表达，只能在前列腺膜上检测到。PSCA在前列腺癌组织中的表达率远高于正常前列腺组织。此外，在其他正常组织中未检测到PSCA表达。PSCA也成为PCa靶向治疗的重要靶点。这些研究表明，前列腺癌是CAR-T细胞治疗的有利肿瘤。

为了进一步优化CAR-T细胞的功效，马强忠等构建了含有CD28刺激分子的第二代PSMA-CAR-T细胞，在小鼠模型中显示出更强的抗肿瘤反应。在一项相关临床研究(NCT01140373)中，4例患者中2例病情稳定，2例病情进展。本研究结果表明，第二代CAR-T细胞耐受性良好，疗效显著提高。此外，为了选择更好的共刺激分子，Saul J. Priceman等构建了靶向PSCA的CAR-T细胞，使用不同的共刺激分子(CD28和4-1BB)，比较了两种细胞内共刺激分子对肿瘤抗原表达的敏感性。PSCA-CAR-T细胞在体内表现出强大的抗肿瘤活性。与含有CD28的CAR-T细胞相比，含有4-1BB的CAR-T细胞由于表达更高的肿瘤抗原强度，表现出更好的T细胞持久性和疾病控制性。这些结果表明靶向PSMA和PSCA的CAR-T细胞在治疗PCa中具有良好的耐受性，可能具有良好的疗效。这些研究表明，靶向PSMA和PSCA的CAR-T细胞，伴随着结构优化，可能在治疗PCa中具有良好的疗效。

Vivek Narayan等人还报道了PSMA CAR-T细胞治疗PCa的I期临床试验(NCT03089203)的结果。13例患者中有5例出现2级细胞因子释放综合征，另外3例患者的PSA降低了30%。因此，本研究也表明，临床上使用靶向PSMA-CAR-T细胞是可行的，并且总体上是安全的。然而，CAR-T细胞在PCa中的抗肿瘤活性仍有待提高。王大伟等构建了IL23-PSMA-CAR-T细胞。与常规CAR-T细胞相比，il - 23- psma -CAR-T细胞在体外表现出更多的增殖和细胞因子分泌，在体内也表现出更快的肿瘤清除和体重增加。共表达细胞因子的CAR-T细胞是增强其抗肿瘤活性的潜在途径。

此外，CAR-T细胞与化疗联合使用可增强肿瘤杀伤活性。Jamal Alzubi等人设计了靶向PSMA的CAR-T细胞。在体内，局部注射PSMA-CAR-T细胞可根除小鼠的异种移植PCa。此外，全身静脉注射CAR-T细胞联合低剂量多西紫杉醇化疗可显著抑制肿瘤生长，而单独使用多西紫杉醇或CAR-T细胞则没有作用。研究表明，PSMA-CAR-T细胞联合化疗是临床治疗mCRPC的一种很有前景的免疫治疗途径。

总之，大量研究证明了CAR-T细胞在泌尿系统肿瘤中的潜在价值。然而，由于免疫抑制微环境和肿瘤组织中的物理屏障，CAR-T细胞在泌尿系统肿瘤中的侵袭性和持久性仍然较差。此外，靶向瘤外细胞毒性也是CAR-T在泌尿系统肿瘤中应用的重要问题。因此，相关研究需要进一步优化靶点的选择，CAR-T细胞可能更有能力通过基因编辑细胞因子、联合分子靶向剂和化疗杀死泌尿系统肿瘤。相信随着对肿瘤免疫机制的进一步研究，CAR-T细胞将在泌尿系统肿瘤的治疗中取得满意的效果。

文章转载自《PMC》

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