CAR T 细胞用于急性淋巴细胞白血病 （ALL） 治疗的回顾性研究

急性淋巴细胞白血病(ALL)或淋巴细胞白血病，是儿童和成人的进行性癌症。骨髓、血液和髓外部位的淋巴祖细胞发生恶性转化和增殖。大多数ALL病例被归类为前体b细胞型，但t细胞肿瘤是一种罕见且极具侵袭性的表型，在成人中比在儿童中更常见。根据美国癌症协会的数据，2021年美国的新病例估计为5690例，包括儿童和成人。在所有病例中，80%发生在儿童和青年成人中。

嵌合抗原受体(CAR) T细胞是一种带有融合蛋白的基因修饰的多克隆T细胞或自然杀伤细胞(NK)，可以引导它们靠近肿瘤细胞表面的特定分子。CAR - t细胞成分包括来自抗体的单链片段变体(scFv)的细胞外抗原识别结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域。靶向片段以天然形式呈现，无需在凹槽MHC分子内进行额外处理。因此，无论患者的MHC单倍型如何，CAR - t细胞都能识别目标肿瘤细胞。

CAR - t细胞治疗多种血液系统恶性肿瘤的临床试验，包括ALL、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)，显著改善了儿童复发/耐药疾病的前景。在对一小群化疗耐药患者的初步研究中给出了原则性的证据，这些患者表现出显著的反应。通过cd19靶向CAR - t细胞成功治疗患者，为进一步研究CAR - t细胞靶向免疫治疗ALL的潜力奠定了基础。

2013年，一项针对两名化疗难治性/复发儿童的病例研究(ClinicalTrials.gov编号，NCT01626495)回答了嵌合抗原受体T细胞在体内扩增并具有临床活性的问题。作为嵌合抗原受体的CTL019包含CD137 (4-1BB)信号域;此前有报道称，输注这种工程t细胞治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)很有前景。虽然细胞因子释放综合征和b细胞发育不全严重，但两例患者均完全缓解，但其中一人在2个月后复发并失去表达cd19白血病的细胞。

Maude等人将研究扩展到30名儿童和成人(ClinicalTrials.gov编号NCT01029366)，以更好地了解嵌合抗原受体修饰的T细胞CTL019的完全缓解率和持久性，长期持久性。该I/IIA期研究评估了2例blinatumomab耐药患者和15例异体造血细胞移植患者。患者在24个月内获得持续缓解，总生存率(OS)为78% (95% CI, 65 ~ 95)， 6个月无事件生存率(EFS)为68% (95% CI, 50 ~ 92)。

在纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)， Sadeilan小组于2011年进行了早期研究。10名患有化疗难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)或复发性b细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)的成年患者接受了自体T细胞的治疗，这些自体T细胞被修饰为表达19-28z，这是一种针对b细胞谱系Ag CD19的第二代嵌合抗原(Ag)受体。惰性CD8跨膜结构域被t细胞共刺激CD28受体的跨膜和胞质信号域取代，旨在克服大多数B白血病细胞缺乏表达激活共刺激受体的配体的缺陷。[Clinicaltrial.gov编号#NCT00466531 (CLL协议)和#NCT01044069 (B-ALL协议)]。主要目的是评估输注19-28z + T细胞的安全性，而次要目的是评估car修饰T细胞的体内功能，评估临床反应。临床获益是在先前的环磷酰胺调理化疗和低肿瘤负荷或最小残留疾病的情况下实现的。在后续研究中，他们报道了自体19-28z car修饰的T细胞在5例复发和/或化疗难治性B-ALL患者中诱导MRD - cr的显著能力。这些研究是CAR-T治疗方法在侵袭性疾病患者的疗效方面的一个突破，这些患者可以过渡到标准治疗的同种异体造血干细胞移植(alloc - sct)。成人复发B-ALL预后明显较差，预期中位生存期少于6个月。2014年的一项I期研究(ClinicalTrials.gov #NCT01044069)表明，在另外一组16例复发/难治性B-ALL成年患者中，完全缓解(CR)达到88%。

CAR - T细胞技术作为一种基于免疫治疗的策略被认为是治疗ALL的理想选择。因此，这项技术在治疗癌症方面有很大的潜力。

文章转载自《Nature》

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