优化CAR-T细胞治疗b细胞急性淋巴细胞白血病的临床效果

b细胞急性淋巴母细胞白血病(B-ALL)的特点是骨髓中存在分化差的异常b细胞祖细胞，增殖速度很快。B-ALL是美国儿童中最常见的急性白血病。每年约有3000例新诊断的儿童B-ALL病例，儿童的总生存率(OS)超过85%。然而，在成人B-ALL患者中，OS并不像儿童B-ALL患者那样有利，其发生率从50%到高达60%(。即使化疗方案介导高完全缓解率(CR)， 40%至50%的成人B-ALL患者最终经历疾病复发。B-ALL复发或难治性(R/R)病例预后不良，第一次和第二次康复的CR率分别约为35%和高达10%。因此，研究人员一直在研究其他类型的治疗方法，这些治疗方法能够介导更好的临床结果并减轻副作用和不良事件的水平。

在过去的几年中，CAR-T治疗领域取得了显著进展。cd19重定向CAR-T治疗R/R B-ALL儿童和成人的缓解率很高(67%至93%)，cd19重定向的CAR-Ts具有体内活化、扩增和强大的杀瘤活性的能力，即使在R/R B-ALL患者中也导致上述高疾病缓解率，导致不良事件和毒性，如细胞因子释放综合征(CRS)、神经毒性和b细胞发育不全。

不同的研究表明，人类CD4 T细胞和CD8 T细胞由功能和转录分离的亚群组成，在体外扩增和过继转移后，它们在体内的增殖和持续能力各不相同。Sommermeyer等人已经证明，与效应记忆T (T+EM)细胞制造的CD19重定向car -T相比，纯化的CD8或CD4中枢记忆T (T++++CM)细胞或naïve T (TN)细胞制造的CD19重定向car -T在攻击和杀死免疫缺陷小鼠中的CD19肿瘤方面更有效。其他研究也表明，与TEM细胞相比，CD8 T+CM细胞具有干细胞效力，并且在过继转移后表现出更强的持久性。这一事实表明了该子集在提供长期持久性方面的优势。此外，在第一项评估选择和设计定义t细胞亚群可行性的临床试验中，Turtle等人进行了一项I/II期临床试验，以评估分别修饰定义CD4 t细胞和CD8 t细胞亚群制造的cd19重定向car - t。这些研究人员将该产品以明确的CD4:CD8组成和剂量递增/递减的形式给淋巴细胞清除化疗后的成年B-ALL患者。他们发现，由CD4:CD8组成的均匀比例的CAR-T输注显示出细胞剂量与克隆多样性CAR-T更早和更高的峰值扩张之间的相关性。这些发现在其他没有考虑CD4:CD8比率的car - t制造和输注的研究中没有报道。他们的结果还表明，输注一定比例的CD8 T+++++++++CM细胞和CD4 T细胞制造的cd19重定向car -T细胞可以提供效力的协同改善(180)。此外，在Raji肿瘤免疫缺陷小鼠中接受不同t细胞亚群制造的car - t的临床前研究结果表明，当从配制产品中排除CD8 car - t或CD4 car - t时，输注产品的效力显着降低。可以肯定地说，选择一种特定的T细胞亚群来制造具有统一成分的CAR-T细胞，可能在临床治疗中提供可重复的效力。此外，Biasco等人最近强调了最终CAR-T产品中不同克隆亚型T细胞对CAR-T治疗早期抗肿瘤反应和长期疾病控制能力的影响。这些研究人员指出，尽管T记忆干细胞(T+++SCM)在最终生成的CAR-T产物中频率较低，但这些T细胞克隆在早期增殖和延长疾病控制持久性过程中对循环CAR-T池有显著贡献。正如Biasco等人所指出的，这些发现强调了TSCM在早期抗白血病CAR-T反应和长期疾病控制中的重要作用。

CAR-T治疗提供了一种新的战斗工具，具有改进的靶向能力，能够对抗R/R B-ALL并具有持久的结果。B-ALL CAR-T治疗的不良事件似乎是其获得更广泛治疗益处的主要障碍;因此，迫切需要在安全性和有效性之间取得理想的平衡。

文章转载自《Frontiers》

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