CAR T细胞治疗急性髓性白血病

髓系恶性肿瘤如急性髓系白血病(AML)患者的常规化疗后复发仍然是一个主要问题，AML诊断后死亡的主要原因是疾病复发。目前唯一可能治愈的治疗选择是同种异体造血干细胞移植。白血病效应具有清除残留白血病细胞的能力。

然而，尽管其成功的历史悠久，但同种异体造血干细胞移植后的复发仍然是一个主要的挑战，并且与预后不良有关。在过继治疗领域，cd19靶向嵌合抗原受体(CAR) T细胞在某些类型的b细胞恶性肿瘤中取得了显著的临床成功，目前正在努力将这一成功转化为骨髓恶性肿瘤。虽然完全消融表达cd19的B细胞，无论是癌变的还是健康的，在临床上都是可以耐受的，但限制CAR - T细胞在髓系恶性肿瘤中使用的主要挑战是缺乏必要的抗原，因为髓系抗原通常在正常造血干细胞/祖细胞(HSPCs)上共同表达，耗尽这些抗原会导致无法耐受的髓系消融。

髓系恶性肿瘤是由遗传和/或表观遗传改变引起的造血干细胞或祖细胞(HSPCs)的克隆性疾病，对细胞分化、增殖和自我更新等关键途径产生有害影响。这些恶性肿瘤可分为骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性肿瘤(MPN)、MDS/MPN如慢性髓细胞白血病(CMML)和急性髓系白血病(AML)。

多年来，大量基于免疫疗法的血液系统恶性肿瘤治疗方法已经开发出来，并在临床前和临床环境中进行了测试。其中，最显著的进展发生在b淋巴细胞恶性肿瘤，如急性淋巴细胞白血病(ALL)和某些淋巴瘤，其中嵌合抗原受体(CAR) T细胞、双特异性T细胞接合物(BiTEs)和免疫检查点阻断(ICB)等免疫治疗药物，特别是在霍奇金淋巴瘤中，显示出强劲的临床反应。在这些成功的基础上，大量的努力已经被用于将这些方法转化为治疗髓系恶性肿瘤。

在细胞治疗的背景下，美国食品和药物管理局(FDA)批准了两种CD19导向的CAR - T细胞产品KymriahTM和YescartaTM，彻底改变了免疫治疗领域，点燃了我们将这一有前途的技术转化为髓系恶性肿瘤治疗的热情。然而，与B细胞恶性肿瘤不同，B细胞恶性肿瘤只表达多种抗原，如CD19、CD20、CD22或骨髓瘤中的BCMA，髓系恶性肿瘤中可靶向的大多数肿瘤抗原与广泛的健康细胞(包括HSPCs)共享。此外，由于B细胞抗原特异性CAR - T细胞治疗导致的B细胞发育不全在临床上是良性的，可以通过静脉注射免疫球蛋白来治疗，但由于感染和输血依赖的风险，长期骨髓消融是不可行的。

2013年，Ritchie等人利用第二代CD28-ζ CAR靶向Lewis Y抗原，首次报道了证明CAR - T细胞在AML中具有生物活性的临床试验。虽然只观察到有限的疗效，但这是一项重要的研究，因为它证明了CAR - T细胞在AML患者中没有明显的造血毒性的生物活性。

CLL-1(也称为CLEC12A)也是CAR - T细胞的一个有吸引力的靶标，因为它在AML中高表达，而在健康的HSPCs中缺乏，尽管在我们的研究中，CLL-1在所有单核细胞以及一些早期造血细胞中都被检测到。众所周知，CLL-1很少在非血液细胞上表达。据报道，超过60%的表达CD33的AML样本也表达CLL-1(21)，这导致了针对这两种抗原创建双特异性CAR - T细胞的想法。在临床前数据显示双CD33-CLL-1 CAR - T细胞的特异性和抗肿瘤效力的支持下，首次进行了使用这些双CAR - T细胞的人体试验。Liu等人的初步报告描述了两例难治性/复发性AML (R/R)患者在氟达拉滨和环磷酰胺预处理后接受双CAR - T细胞治疗。这两名患者在CAR - T细胞输注3周内均出现可测量的残留病(MRD) -完全缓解伴全血细胞减少。这些患者随后接受了基于抗胸腺细胞球蛋白(ATG)的造血干细胞移植，随后的造血功能恢复。

文章转载自《PubMed Central》

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