GPRC5D靶向CAR-T细胞治疗骨髓瘤

作者：小编更新时间：2024-07-17 点击数：

自体T细胞被设计表达靶向肿瘤相关抗原的嵌合抗原受体(CAR) (CAR - T细胞疗法)在多种血液病中显示出有希望的疗效。在多发性骨髓瘤中，b细胞成熟抗原(BCMA) CAR-T细胞疗法的研究显示，在晚期疾病患者中，具有良好的反应率和持续时间。在一项关键的2期研究中，73%接受ideecabtagene vicleucel (ide-cel)治疗的患者有应答，中位无进展生存期为8.8个月Ciltacabtagene autoeucel (cilta-cel)在1b-2期研究中进行了类似的评估;98%的患者有反应，中位无进展生存期在27.7个月的中位随访后仍未达到。这些结果导致食品和药物管理局批准这两种产品用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者接受四种或更多先前的治疗线。

然而，与cd19靶向CAR-T细胞治疗急性淋巴细胞白血病和b细胞淋巴瘤相比， BCMA靶向CAR-T细胞治疗在多发性骨髓瘤患者中没有产生具有平台期的生存曲线，大多数患者最终可能复发。BCMA定向治疗后复发的患者治疗选择有限，需要新的靶点或作用机制的治疗。G蛋白偶联受体，C类，5组，成员D (GPRC5D)是人体组织中功能不明确的孤儿G蛋白偶联受体。该受体在几种骨髓瘤细胞系和多发性骨髓瘤患者的骨髓浆细胞中表达。正常组织中的大量表达仅限于浆细胞，在皮肤毛囊和硬角化组织中的一部分细胞中可见低表达。

在多发性骨髓瘤细胞系和小鼠骨髓瘤模型的临床前研究中，Smith等发现GPRC5D CAR - T细胞在多发性骨髓瘤(包括BCMA抗原逃逸模型)中具有体外和体内抗肿瘤功效。基于这些有希望的临床前结果，研究人员设计了MCARH109的1期剂量递增研究，MCARH109是一种第二代CAR-T细胞疗法，具有人类b细胞衍生的GPRC5D单链可变片段，4-1BB共刺激结构域和CD3ζ信号结构域。这种GPRC5D CAR-T细胞疗法用于复发或难治性多发性骨髓瘤患者，包括接受BCMA定向治疗的患者。

2020年9月15日至2021年6月16日，共入组19例患者。试验结果显示在所有剂量水平上产生反应的患者百分比为71%，其中12例(71%)患者有部分反应或更好，10例(59%)患者有非常好的部分反应或更好，6例(35%)患者有完全反应或严格完全反应。在接受剂量的12例患者中，没有产生不可接受的副作用(25×10⁶至150×10⁶ CAR - T细胞)，7例有客观反应。12例患者中有8例(67%)部分缓解或更好。在整个队列中，中位反应持续时间为7.8个月，在接受25×10⁶至150×10⁶ CAR - T细胞治疗的患者中，中位反应持续时间为7.8个月。10名患者中有7名(70%)接受过BCMA靶向治疗并在所有4种剂量水平上接受过MCARH109治疗，6名患者中有3名(50%)接受25×10⁶至150×10⁶细胞剂量治疗，其中8名患者中有6名(75%)和4名患者中有2名(50%)分别接受过CAR-T细胞治疗。