CAR-T细胞疗法将患有快速进展的狼疮性肾炎的青少年从血液透析中拯救出来

系统性红斑狼疮是一种多系统自身免疫性疾病，临床病程异质，主要影响女性。系统性红斑狼疮的特征是免疫复合物介导的器官损伤。系统性红斑狼疮（称为狼疮性肾炎）的肾脏受累是最常见的表现之一，发生在 50-78% 的系统性红斑狼疮患者中。狼疮性肾炎通常在诊断后的前 5 年内早期发病，并且通常是系统性红斑狼疮的初始表现之一。

对于五分之一的患者，系统性红斑狼疮首次出现在青春期。青少年发病的系统性红斑狼疮的中位诊断年龄为 12·6 岁。青少年发病的系统性红斑狼疮的发病率和死亡率高于成人发病，狼疮性肾炎患儿在系统性红斑狼疮疾病活动指数 （SLEDAI） 上的得分更高。

终末期肾病和永久性血液透析是青少年发病和成人发病的系统性红斑狼疮可能发生的严重不良事件，所有狼疮性肾炎患者中有 15% 发展为终末期肾病。

狼疮性肾炎完全缓解的治疗目标仅在 60% 的患者中通过常规疗法（包括免疫抑制药物和 B 细胞耗竭抗体）达到。

三分之二的青少年发病系统性红斑狼疮成人患者出现器官损伤，健康相关生活质量受损，但未达到无药物缓解。

由于其高 B 细胞耗竭活性，CD19 靶向嵌合抗原受体 （CAR） T 细胞是治疗自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）的潜在强大策略。

在一项针对 8 名 18-38 岁难治性系统性红斑狼疮患者的小型病例系列研究中，CD19 靶向 CAR T 细胞的过继转移诱导了 B 细胞的深度重置，导致自身反应性抗体的消除和持久的缓解，包括狼疮性肾炎的消除，随访时间为 6-29 个月。

在此，研究人员报告了一名 15 岁的女性患者，患有严重且快速进展的系统性红斑狼疮。尽管治疗方案不断升级，包括羟氯喹、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯和靶向 B 细胞抗体贝利尤单抗，但她的肾功能在发病 6 个月后恶化。她出现严重肾炎伴蛋白尿（24 小时内肌酐高达 10 717 mg/g）和镜下血尿。肌酐在接下来的 4 周内升高至 1.7 mg/dL（正常范围为 0.41-0.81 mg/dL），伴有高磷血症和肾小管性酸中毒。当时的肾活检显示弥漫性毛细血管内增生和局灶性毛细血管外增生和坏死性肾小球肾炎，对应于 4 级狼疮性肾炎，改良的美国国立卫生研究院 （NIH） 活动指数为 15（最高 24），改良的 NIH 慢性病指数为 1（最高 12）。系统性红斑狼疮的其他体征包括皮疹、发热和关节炎。补体水平低，存在多种自身抗体，包括抗核抗体抗双链DNA（抗dsDNA;4545 IU/mL [正常范围为<100 IU/mL]）、抗核小体和抗组蛋白抗体。由于在高剂量甲泼尼龙和环磷酰胺的治疗升级下，肾功能进一步迅速恶化，因此开始血浆分离，导致自身抗体水平降低。然而，治疗并不能预防肾功能衰竭，在发病和治疗开始后 8 .5 个月，血肌酐浓度增加到 4.96 mg/dL。最终，患者需要血液透析和抗高血压药物，包括四种抗高血压药物。根据临床表现和实验室检查结果，患者的SLEDAI评分为23分（超过20分的情况非常罕见），表明系统性红斑狼疮活动度非常高。

在研究人员的研究中心（德国埃尔朗根埃尔朗根大学医院），研究人员根据德国 Arzneimittelgesetz §21/2 和 Arzneimittel-Härtefall-Verordnung §2 在独立的跨学科委员会进行强制性病例审查后，在危重患者的扩大准入计划中启动了 CD19 靶向 CAR T 细胞疗法。对于感兴趣的患者，在知情同意后，除泼尼松龙 10 mg/天外，所有免疫抑制药物均在白细胞分离术前停用。使用CliniMACS Prodigy系统（CliniMACS Prodigy，Bergisch Gladbach，Germany）用先前描述的慢病毒载体（Miltenyi Biotec，Bergisch Gladbach，Germany）转导收获的T细胞，该载体编码为第二代基于4-1BB的CD19 CAR。

泼尼松龙剂量进一步逐渐减量，最终在计划输注 CAR T 细胞前 3 天停止。为了解释严重的肾功能不全，淋巴细胞耗竭的方案是剂量调整的，并安排时间与正在进行的血液透析疗程相吻合。氟达拉滨 12·5 毫克/米2在第 –5、–4 和 –3 天给药，环磷酰胺 500 mg/m2在第 –3 天给药一次。同时，在淋巴细胞耗竭开始前进行血液透析，然后在最后一次化疗输注后 18 小时进行 –3 和 –2 天以及第 0 天，即 CAR T 细胞输注当天，当 1 x 106每公斤体重输注新鲜的抗CD19 CAR T细胞。除了淋巴细胞耗竭相关的短暂性 4 级粒细胞减少症（第 7 天最低 0.4/nL）、既往贫血（第 1 天最低血红蛋白浓度为 8.7 mg/dL）和细胞因子释放综合征 1 级和第 3 天至第 7 天的不适外，患者没有任何不良事件。轻度细胞因子释放综合征首先用退热药治疗，由于在发烧后 36 小时第 6 天单次输注托珠单抗 （8 mg/kg） 不完全消退。病人于第11天出院。未观察到长期骨髓毒性或免疫细胞相关神经毒性综合征。

给药后，如前所述，通过流式细胞术在局部标准化时间点测量外周血样本中的 CAR T 细胞浓度。

在第 10 天，它们在外周血中的数量增加到每 μL 最多 6·6 个细胞。从第 7 天开始观察到绝对外周 B 细胞再生障碍，并且在 CAR T 细胞治疗后仍持续 6 个月（图）。尽管与成年患者相比，最大细胞扩增的CAR T细胞峰值相对较低，

这些细胞在输注后 6 个月的最后一次测量中持续存在（图），这比以前在成年患者中报道的要长得多，在这些患者中，CAR T 细胞通常在输注后 3 个月不再可检测到。

系统性红斑狼疮活性在给予CAR T细胞后迅速降低。关节炎症状消退，补体因子 C3 和 C4 在 6 周内恢复正常，抗核抗体抗 dsDNA（图）和所有其他自身抗体消失（数据未显示）。肾功能得到改善，血液透析间隔可延长 CAR T 细胞输注后 1 周。最后一次血液透析在第 17 天进行。肌酐在 CAR T 细胞给药后 3 个月内降至 1·2 mg/L。估计的肾小球滤过率从每 1·73 m 的最小 8 mL/min 增加2淋巴细胞清除开始时为 42 mL/min/1·73 m²（3b 期慢性肾病）。抗高血压治疗逐渐减少，每天仅保留 20 mg 依那普利作为肾保护药物。蛋白尿改善至每 24 小时 3400 mg，但在 CAR T 细胞给药后 6 个月的最后一次随访中仍然升高，这表明发生了一些不可逆的肾小球损伤。尽管残留蛋白丢失，但患者血浆白蛋白浓度正常，无水肿临床体征。尿液分析未发现肾炎体征，无血尿，无红细胞管型。总体而言，患者的病情可归类为无透析、部分肾反应，鉴于患者已经接受过血液透析，这是一个有利的结果。不能排除淋巴细胞耗竭和血浆置换最初促成了结果，但在这种非常严重的系统性红斑狼疮病例中观察到的持续无药物缓解强烈表明 CAR T 细胞治疗的因果效应。值得注意的是，患者在开始 CAR T 细胞治疗后第 4 个月重返学校，在发表时，她的日常生活完全活跃。

在这位患有系统性红斑狼疮的儿科患者中，研究人员所知是第一个接受抗CD19 CAR T细胞治疗的患者，该疗法在快速进展和难治性狼疮性肾炎中实现了持续缓解。与先前报道的接受抗CD19 CAR T细胞治疗的成人系统性红斑狼疮的结果相比，研究人员的患者患有终末期肾病，需要每2-3天进行一次血液透析。尽管存在肾衰竭，但由于对淋巴细胞耗竭的剂量进行了适当的调整，CAR T细胞疗法是安全的，耐受性良好。如本文所示，抗CD19 CAR T细胞疗法可以使狼疮性肾炎患者免于血液透析和长期依赖药物，从而大大减少与健康相关的后遗症和经济负担。研究人员的患者患有早发性和快速进展的狼疮性肾炎，这表明早期干预至关重要，特别是对于经常有系统性红斑狼疮侵袭性病程的青少年发病患者，并可能在后的前 2 年内出现与疾病相关的器官损伤。

CD19靶向CAR T细胞治疗自身免疫性疾病儿科患者的长期疗效和安全性尚未在临床研究中得到证实和系统评估。该病例强烈主张在系统性红斑狼疮和严重病程的儿科患者的临床试验中尽早获得这种新的治疗选择。

文章来源于《柳叶刀》