CAR-T细胞疗法治疗多发性骨髓瘤：有更大的改进空间

多发性骨髓瘤(MM)是一种起源于骨髓的浆细胞恶性肿瘤，占血癌的10%。近年来，人们对疾病生物学的理解不断加深，治疗方式也随之改善。虽然这些新的治疗方法可以更好地控制疾病，但骨髓瘤在很大程度上仍然无法治愈，高风险患者并没有从这些治疗方法中获益。耐药是不可避免的，疾病复发仍然是一个巨大的临床挑战。

免疫疗法，以前被认为是一个有利的概念，现在已经发展成为一种实用的癌症治疗方法，它在过去十年的进展已经彻底改变了癌症治疗领域。

嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法是一种快速出现且极具前景的免疫治疗选择，在B细胞恶性肿瘤中显示出前所未有的效果。它延长了病人的生存期和缓解期，甚至对一些标准治疗已经失败的病人来说也是如此。

FDA批准的抗CD19 CAR-T细胞产品，即用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)的tisagenelcleucel/Kymriah(诺华)和用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的axicabtagene ciloleucel/Yescarta(吉利德/Kite)，证明了CAR-T细胞治疗癌症的成功。最近(2021年2月)，CAR-T治疗领域迎来了另一个里程碑，liso-cel/Breyanzi (Juno/BMS)也获得了FDA批准，用于治疗DLBCL，因为它具有显著的疗效和低发生率的高级别毒性。

CAR-T细胞疗法的历史可以追溯到二十多年前。尽管观察到激活的免疫反应，但不幸的是缺乏全身持久性。随后的研究一直没有进展，直到十年后，针对CD19的第二代CAR-T细胞在临床前B细胞模型中出现，并证明了其有效性。这为CD19-CAR-T治疗ALL和慢性淋巴细胞白血病(CLL)开创了先河。

CAR-T细胞疗法能够重新编程宿主的免疫系统来攻击肿瘤细胞，而不需要hla的呈递。T淋巴细胞经过生物工程改造，可以表达识别肿瘤相关抗原的单克隆抗体(moAb)。抗体结合的T细胞与这些同源抗原结合，将在T细胞内启动信号级联反应，刺激释放促炎细胞因子，如TNF-α、IFN-γ、IL2和IL6，导致细胞溶解。这种独特的CAR-T细胞特性可以帮助缓解T细胞受体(TCR)诱导免疫的常见局限性，包括肿瘤细胞上的主要组织相容性复合体(MHC)丢失和T细胞的低抗原结合亲和力。

CAR-T细胞的制造是一个费力的过程，在良好生产规范(GMP)环境下需要2-4周才能完成(图4)。CAR-T细胞治疗主要是自体的，制造过程始于通过白细胞分离术从患者身上收集外周血单个核细胞(PBMCs)。t细胞群在car基因修饰前富集。基因传递通过病毒转导(γ-逆转录病毒或慢病毒)或非病毒转移技术(DNA转座子或mRNA转染)进行。随后进行免疫表型分析，以确保T细胞成功地具有car和细胞溶解活性。然后，这些CAR-T细胞将在含有生长因子富集培养基的生物反应器中进行体外扩增，最后冷冻储存或立即运送到诊所进行输注。

研究最广泛的骨髓瘤CAR靶点正是B细胞成熟抗原(BCMA)，一种肿瘤坏死因子受体超家族成员17 (TNFRSF17)。由于其优先在浆细胞而非造血干细胞上表达，因此被认为是理想的抗原靶点。配体B细胞活化因子(BAFF)和A增殖诱导配体(APRIL)与BCMA结合和刺激可促进骨髓浆细胞的生长和增殖。虽然BCMA的表达是异质性的，但它普遍存在于所有MM细胞中，其过表达具有重要的预后价值。

一项研究对总共23种不同的BCMA-CARt细胞产品进行了研究，共用于640例患者，报告平均缓解率（ORR）为80.5%，完全缓解（CR）为44.8%，中位生存期为12.2个月。

自2013年首个靶向BCMA的CAR问世以来，CAR-T细胞在MM领域确实取得了长足的进步。CAR-T细胞疗法可能是最终的选择，因为没有什么比利用患者自身免疫系统来摧毁肿瘤的治疗更个性化了。BCMA已经获得了CAR-T细胞治疗骨髓瘤领域的“圣杯”认可，只要研究人员不断努力，克服目前BCMA靶向CAR-T细胞产品成功的障碍，研究人员可能很快就能生产出一种针对MM的优化产品，与靶向CD19的CAR-T细胞治疗淋巴瘤和ALL一样成功。尽管新型药物的出现为患者的预后带来了显著改善，但随着时间的推移，这些合成药物会从生理上从体内消除，因此如果不重复给药，就很难产生持久的反应。相比之下，CAR-T细胞被认为是一种“活的药物”，因为只要靶向肿瘤抗原存在，它们就会被诱导，从而使其治疗效果可持续。如果它的疗效足够持久，研究人员很可能会让病人得到持久的缓解。CAR-T细胞疗法可能有一天使MM成为一种慢性但高度可控和可治愈的疾病。

文章转载自《Nature 自然杂志》

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