T细胞CAR-T疗法的现状恶性肿瘤

作者：小编更新时间：2023-12-25 点击数：

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法已被批准用于复发/难治性b细胞淋巴瘤，并大大改善了疾病预后。这一令人印象深刻的成功激发了将这种方法应用于其他类型肿瘤的灵感。复发/难治性T细胞恶性肿瘤具有高异质性和预后差的特点。目前对这类疾病的治疗效果有限。CAR-T疗法是改善目前治疗状况的一个有希望的解决方案。其中一个主要的挑战是正常的T细胞通常与恶性细胞具有共同的抗原，这会导致自相残杀和严重的T细胞发育不全。此外，收集用于CAR转导的T细胞可能被恶性T细胞污染。选择合适的靶抗原对减轻杀兄弟症和T细胞发育不全至关重要。使用纳米体衍生或自然选择的CAR-T是克服自相残杀的最新方法。异体CAR-T产品和car - nk细胞有望避免肿瘤污染。

T细胞恶性肿瘤是一种高度异质性的预后不良疾病，起源于T细胞前体和成熟T细胞，可分为T细胞白血病和外周T细胞淋巴瘤(PTCLs)T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)约占所有病例的15%至25%，PTCLs约占非霍奇金淋巴瘤(NHL)病例的15%。总的来说，传统化疗仍然是T细胞恶性肿瘤的一线治疗方法。

一项研究表明，诱导治疗后，T-ALL的完全缓解率(CR)(94%对93%)和5年总生存率(OS)(48%对42%)与b细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)相似。但CR后5年复发率高达42%，123例复发患者中只有8例在5年随访后存活这表明，虽然有效率接近50%，但T-ALL患者容易复发。复发性T-ALL的挽救性化疗方案多种多样，包括奈拉宾、蒽环类药物为主的方案、甲氨蝶呤为主的方案等。在一项纳入118例接受奈拉宾补救性治疗的R/R T-ALL患者的研究中，患者1年的OS为37%，中位生存期为8个月。

一般来说，复发的患者预后不佳，5年生存率不超过10%异体造血干细胞移植是治疗白血病的一种潜在方法;然而，HSCT术后3年OS仅为30%左右。

另一项研究表明，PTCL也容易复发。从初次治疗到复发或进展的中位时间为6.7个月。此外，复发后的OS和无进展生存期分别只有5.5个月和3.1个月除传统的细胞毒性化疗外，目前治疗T细胞淋巴瘤的方法包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)，如奇达胺、罗米地辛和贝利诺他;单克隆抗体，如brentuximab vedotin (BV)和mogamulizumab;还有其他药物，如普拉蝶呤和奈拉宾。使用抗CD30单克隆抗体BV + CHP(环磷酰胺+阿霉素+强的松)作为CD30 + PTCLs的主要治疗方法已被证明是有效的，优于CHOP(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松)化疗然而，一项研究发现，在R/R疾病患者中给予罗米地辛和普拉氨喋呤后，FFS1和OS1未见改善另一项研究报告了类似的结果，在一线治疗ptcl的CHOPE(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松+依托泊苷)方案中加入罗米地辛并没有显示出益处在一项II期研究中，抗ccr4抗体mogamulizumab治疗复发性ptcl的OR和CR分别仅为35%和14%移植是唯一可能治愈这种疾病的方法，但大约1/4到1/3的患者不适合移植。此外，接受造血干细胞移植的患者面临移植物抗宿主病，这可能降低生活质量，甚至是致命的一项研究显示，通过自体和同种异体造血干细胞移植挽救治疗的5年OS率分别为32%和52%，而未接受移植的患者的5年OS率仅为10%R/R T细胞恶性肿瘤的令人沮丧的结果要求更有效的治疗方法来改善目前的治疗状况。

嵌合抗原受体是由抗原识别域和T细胞信号传导域组成的融合受体抗原识别结构域(细胞外部分)是抗体衍生的单链可变片段(scFv)，它可以靶向肿瘤抗原，从而引导T细胞到达肿瘤部位。细胞内部分由第一代嵌合抗原受体(CARs)中的T细胞受体CD3ζ亚基组成。在第二代及以后的car中，共刺激结构域被引入细胞以增强其激活和功能。制造足够数量的功能性嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)细胞是CAR-T治疗的第一步。T细胞通过白细胞分离收集，然后通过逆转录病毒或慢病毒用含有CAR序列的基因进行遗传转导在CAR-T细胞增殖和淋巴细胞清除化疗后，符合条件的患者接受CAR-T细胞输注。目前，抗CD19 CAR-T细胞已经成功地应用于R/R b细胞恶性肿瘤，如CD19弥漫性大b细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和B-ALL患者的预后。抗BCMA (b细胞成熟抗原)CAR-T产品被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗多发性骨髓瘤。在临床试验中，它们表现出令人印象深刻的疗效。