长期生存超过11年！第三代药出现耐药后怎么办？肺癌第4代靶向药震撼登场！

作者：小编更新时间：2024-03-08 点击数：

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一位71岁的男性于2007年8月因干咳2周就诊。增强胸腹计算机断层扫描显示左侧下肺叶直径3cm的肿瘤和左侧胸腔积液（如图）。

左侧上肺叶发现一个5mm结节，考虑为肺转移。经胸腔穿刺对左胸腔积液进行细胞学分析，诊断为肺腺癌。

于是患者开始接受卡铂(CBDCA)和多西他赛(DTX)治疗。4个周期后，肿瘤缩小至直径1cm。5mm结节和胸腔积液也减少。但8个月后病情进展(PD)。2008年8月开始使用相同方案进行6个周期再联合化疗(RC)，并取得了效果。2013年10月，癌胚抗原（CEA）从最低4.6 ng/ml增加到33.3 ng/ml。于是开始使用厄洛替尼，癌胚抗原（CEA）水平下降。但是2017年1月，CEA增加到30.4 ng/ml。并检测到外显子19缺失和外显子20 T790m突变，因此，用奥希替尼代替厄洛替尼。

在开始使用奥希替尼后，继续每月测量癌胚抗原（CEA），并注意到其水平继续下降。2018年8月CEA水平为12.1ng/ml。截至最后一次随访，患者自诊断为肺癌以来已存活11年。

EGFR突变是我国非小细胞肺癌患者中最常见的驱动基因突变，靶向药物的发展，是人类与肿瘤斗争史上一个重要的里程碑。

奥希替尼，是一种靶向肺癌特定基因突变的药物，尤其在治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性的非小细胞肺癌方面表现出色。这种药物通过抑制肿瘤细胞的生长和分裂，有效地阻断了癌细胞的增殖，为肺癌患者带来了治疗的新希望。但不幸的是，靶向药都会不可避免的产生耐药性。当第三代药出现耐药后，癌症患者对于新药的期待愈加强烈。

截至目前，肺癌的第四代靶向药正在如火如荼的进展中。

BBT-176

BBT-176是一种新型的口服第四代EGFR TKI，旨在以纳摩尔浓度选择性和非共价抑制三突变EGFR 19Del/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S。对于EGFR抑制剂治疗后进展的、尤其是奥希替尼治疗后发生EGFR C797S三重耐药突变的患者，具有令人期待的治疗潜力。

2022年世界肺癌大会（WCLC）报道的I期临床研究（NCT04820023）纳入既往接受过至少一种EGFR靶向药治疗的EGFR突变患者，并进行影像学检测，每6周进行一次Guardant液体活检。入组患者每天口服一次BBT-176，剂量从20 mg到600 mg不等，直至病情进展或无法耐受毒性。
根据此前公布的初步报告，使用160毫克剂量的BBT-176进行治疗，一名患者达到了临床缓解，肿瘤缩小了51%；在310剂量下，一名患者肿瘤缩小了30%。

典型案例

一名来自韩国的52岁女性患者自2019年4月起接受吉非替尼、厄洛替尼和奥西替尼治疗IV期肺腺癌。诊断时发现EGFR 19Del，随后也检测到T790M。她被纳入I期试验(剂量递增期)，并被分配到BBT-176 320mg每日一次的队列。

治疗6周后，CT扫描证实非目标病变(左胸腔积液和左肺上叶实变)，而ctDNA分析发现等位基因频率值是稳定的。第12周的CT扫描显示进一步改善，研究者的反应评估表明疾病状态稳定，根据实体瘤反应评估标准(RECIST) v.1.1标准确认自第一次随访以来部分反应(左肺纵隔淋巴结目标病变缩小)。

BLU-945

作为第四代靶向药，BLU-945可有效抑制L858R或外显子19缺失突变、T790M突变和C797S突变。BLU-945是一种选择性的、有效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，具有抗EGFR激活突变与T790M和C797S耐药突变的活性。它对野生型EGFR和脱靶激酶具有高度选择性，突出了其实现耐受组合的潜力。

SYMPHONY研究（NCT04862780）结果显示在奥希替尼耐药的人群中显示出振奋人心的疗效。

截至2023年1月6日，108名患者接受了BLU-945单药治疗，当剂量≥400 mg/d时，在第15天，90%、85%和70%的EGFR T790M、C797S和L858R等位基因的ctDNA分别减少了靶向EGFR活性。≥400mg/d时，48%的患者肿瘤缩小，包括部分缓解(PR)。

DAJH-1050766片

DAJH-1050766片是一款国研的第四代EGFR抑制剂。2022年1月获得中国国家药品监督管理局药品审批中心批准，正式开展DAJH-1050766片在晚期非小细胞肺癌患者中的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。

DAJH-1050766片在晚期非小细胞肺癌患者的临床研究目前正在全国范围内寻找受试者

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项目名称：DAJH-1050766片在晚期非小细胞肺癌患者中的Ⅰ/Ⅱ期临床研究

部分入选标准：

1.年龄18-75岁(含界值)，性别不限；

2.东部肿瘤协作组(ECOG)评分：0-1分；

3.至少有一个可测量病灶(根据RECIST v1.1标准)；

4.三级甲等医院或中心实验室经过组织病理学或细胞学检查确诊的不可手术的、无认可的标准治疗方案或对标准治疗方案无效或不耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

想要参加临床试验的患者可以致电康和源免疫之家医学部（400-880-3716）了解详情后提交病理报告、治疗经历等资料进行初步评估。

H002

H002是一款我国自主研发的第四代EGFR抑制剂，对于EGFR Del/T790M/C797S突变的多类肿瘤都有显著的抑制效果，具有广谱、高抑制性、高选择性的特点。

H002治疗EGFR C797S突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的临床研究目前正在全国范围内寻找受试者

项目名称：H002治疗EGFR C797S突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的I/IIa期研究

部分入选标准：

1.签署知情同意书（ICF）时年龄≥18岁的男性或女性；

2.经组织学或细胞学检查确诊为不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）；

3.受试者诊断为NSCLC，且必须携带一种或多种已知与表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）敏感性相关的EGFR阳性突变；剂量扩展阶段患者须携带C797S突变；

4.东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-1；

5.预期生存期≥12周。

想要参加临床试验的患者可致电康和源免疫之家医学部（400-880-3716）了解详情后提交病理报告、治疗经历等资料进行初步评估。

更多肺癌第四代靶向药如BI-4020、BLU-701、BPI-361175、CH7233163、DAJH-1050766ES-072、EA1045等正在紧锣密鼓的研究中，详情可咨询康和源免疫之家医学部（400-880-3716）。

我国的新药研发水平正以前所未有的速度迈向世界前列！众多药物已经初现曙光，期待这些国研好药取得卓越的数据，造福患者。

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参考资料

1.BLU-945 monotherapy and in combination with osimertinib (OSI) in previously treated patients with advanced EGFR-mutant (EGFRm) NSCLC in the phase 1/2 SYMPHONY study. | Journal of Clinical Oncology (ascopubs.org)

2.NEXT-GENERATION EGFR TKI H002 FROM REDCLOUD BIO COMPLETES FIRST DOSE IN NON-SMALL CELL LUNG CANCER (prnewswire.com)

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Tag：肺癌第四代靶向药

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