第四代EGFR抑制剂：BBT-176

BBT-176是一种新型的口服第四代EGFR TKI，旨在以纳摩尔浓度选择性和非共价抑制三突变EGFR 19Del/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S。对于EGFR抑制剂治疗后进展的、尤其是奥希替尼治疗后发生EGFR C797S三重耐药突变的患者，具有令人期待的治疗潜力。

WCLC 2022大会报道的I期临床研究（NCT04820023）纳入既往接受过至少一种EGFR靶向药治疗的EGFR突变患者，并进行影像学检测，每6周进行一次Guardant液体活检。入组患者每天口服一次BBT-176，剂量从20 mg到600 mg不等，直至病情进展或无法耐受毒性。
根据此前公布的初步报告，使用160毫克剂量的BBT-176进行治疗，一名患者达到了临床缓解，肿瘤缩小了51%；在310剂量下，一名患者肿瘤缩小了30%。

案例1

一名来自韩国的52岁女性患者自2019年4月起接受吉非替尼、厄洛替尼和奥西替尼治疗IV期肺腺癌。诊断时发现EGFR 19Del，随后也检测到T790M。她被纳入I期试验(剂量递增期)，并被分配到BBT-176 320 mg每日一次的队列。ctDNA分析显示EGFR E746_A750Del/T790M/C797S的三突变克隆。

治疗6周后，CT扫描证实非目标病变(左胸腔积液和左肺上叶实变)，而ctDNA分析发现等位基因频率值是稳定的。第12周的CT扫描显示进一步改善，研究者的反应评估表明疾病状态稳定，独立的中央放射学审查员根据实体瘤反应评估标准(RECIST) v.1.1标准确认自第一次随访以来部分反应(左肺纵隔淋巴结目标病变缩小)。

案例2

一名53岁的韩国男性患者自2018年8月以来一直接受阿法替尼、奥西替尼和化疗治疗IV期肺腺癌。诊断时均检测到EGFR 19Del和T790M。他被纳入I期试验，并被分配给BBT-176 480 mg QD。ctDNA分析报告了E746_A750del、T790M、L792H和C797S的EGFR变异等位基因的存在，等位基因上下文分析显示L792H和C797S与T790M互斥连锁。

这些数据表明，该患者血液中同时存在EGFR E746_A750del/T790M/L792H和EGFR E746_A750del/T790M/ c797s两个三突变体克隆。治疗6周后，CT扫描显示目标病变缩小(隆突下淋巴结结缔组织，经独立中心放射学审核员评估，短轴直径缩小26.3%)，中心密度降低;另一上纵隔淋巴结病变显示类似变化。

参考资料

BBT-176, a Novel Fourth-Generation Tyrosine Kinase Inhibitor for Osimertinib-Resistant EGFR Mutations in Non–Small Cell Lung Cancer - PMC (nih.gov)