震惊！NTRK融合基因“风暴”来袭，拉罗替尼、恩曲替尼如何改写肿瘤治疗版图
作者：小编
更新时间：2025-03-25
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近日，《BMC Women's Health》发表了NTRK重排子宫颈梭形细胞肿瘤的罕见病例报告。
该患者HPV检测呈52型阳性，阴道镜观察到宫颈正常形态消失，宫颈表面可见直径约5cm的多余肿块。活检病理提示梭形细胞瘤，倾向孤立性纤维瘤。盆腔磁共振检查显示宫颈增大和软组织肿块。
2021年5月，该患者接受腹式子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术。经检查，诊断为NTRK重排的宫颈梭形细胞瘤。
神经营养原肌球蛋白激酶受体（NTRK）是近年来肿瘤研究领域的热点之一，包含NTRK1、NTRK2 和 NTRK3，分别编码原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白。任何一个基因如果和其他的基因发生了融合突变，那么就会导致癌细胞异常活性，驱动肿瘤的发生。
虽然患者可能会从TRK抑制剂中受益，但遗憾的是，当时大陆并未获批此类抑制剂。
不过幸运的是，经过时间的推移以及科研的进步，现在拉罗替尼和恩曲替尼均已在国内获批上市，并且已经成功纳入医保。
拉罗替尼是一种高选择性原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂，2022年4月在国内获批上市。可有效治疗的类型覆盖肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、胃肠癌、结肠癌、软组织肉瘤、唾液腺癌、婴儿纤维肉瘤、阑尾癌、乳腺癌、胆管癌、骨肉瘤、胰腺癌、原发性未知癌、先天性中胚层肾癌等17种肿瘤。详情阅读：抗癌“神药”拉罗替尼，成功通过谈判进入医保，让各类NTRK融合肿瘤患者病情缓解
2022年，《BMJ Case Reports》曾发表了1例NTRK3融合的乳腺癌患者，在拉罗替尼治疗3个月后产生部分反应的病例报告。
该患者为浸润性导管癌，接受乳房切除术 6 年后，肿瘤复发。活检证实三阴性乳腺癌伴有转移，于是她接受化疗。5 年后，最大的肺结节为 13×7 mm，医生建议其化疗，但患者开始接受一种基于饮食的癌症替代疗法,包括补充有机食品和蔬菜榨汁。1年后病情稳定，于是继续该方法，直到检查显示肺实质和胸膜转移疾病翻倍，并伴有新的肺门、腔后和纵隔淋巴结转移。
经检测发现携带NTRK融合，于是接受拉罗替尼治疗，3个月后患者出现部分反应，肿瘤缩小超过70%。
恩曲替尼（Entrectinib）是一种针对NTRK融合基因的靶向治疗药物，2022年7月，恩曲替尼获得国家药品监督管理局批准在国内上市，用于治疗成人及12岁以上儿童患者NTRK融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤。
2023年11月，《Case Reports in Oncology》发表了恩曲替尼治疗 PD-1 和 CTLA-4 联合抑制治疗进展的NTRK融合阳性转移性黑色素瘤病例报告。
该患者患者于 2019 年 11 月被诊断出患有右膝黑色素瘤，2020 年 1 月接受了手术。之后开始接受纳武利尤单抗辅助治疗，腿部疾病进展后，便加入了ipilimumab。但是仍旧没有观察到临床改善。
之后经检测，发现携带 ANXA2-NTRK3 融合。于是接受恩曲替尼治疗，并观察到良好的治疗反应，腿部病变进一步改善，截至 2023 年 9 月，该患者已经接受恩曲替尼治疗约 2.5 年，并且仍旧处于缓解状态。
由此可见，拉罗替尼和恩曲替尼在NTRK融合实体瘤患者中具有显著治疗效果。
目前，随着科研的不断进步，已经有多款NTRK抑制剂正在临床试验阶段。
瑞普替尼（Repotrectinib）是一种酪氨酸蛋白激酶原癌基因ROS1和原肌球蛋白受体酪氨酸激酶（TRKs）TRKA、TRKB及TRKC的抑制剂，临床数据显示：48例既往接受过TRK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的患者中，客观缓解率为50%，部分缓解率（PR）为50%，疾病控制率（DCR）为42%；40例未接受过TKI治疗的患者中，有58%的患者获得缓解，其中部分缓解（PR）率为43%，完全缓解的患者为15%，有83%的患者一年后仍有应答，疾病控制率达83%。
目前瑞普替尼已被纳入优先审评，适用于NTRK融合基因阳性实体瘤成人患者。
VC004是新一代抗耐药TRK抑制剂，2024年美国临床肿瘤学会上（ASCO）公布了VC004在局部晚期/转移性实体瘤患者中的I期临床研究（NCT04614740）结果。在Ib期剂量扩展阶段，35例患者接受治疗，确认客观缓解率（ORR）为69%，在既往未接受TRK抑制剂治疗的患者中，确认客观缓解率（ORR）为73.1%，3例既往接受TRK抑制剂治疗出现进展的患者中，有2例肿瘤缩小，其中1例达到部分缓解（PR）。在6例基线伴有脑转移的患者中，2例颅内病灶分别缩小了61.8%和25%，另有 2 名患者的非靶病灶在治疗4个月后消失。
HG030是新一代TRK抑制剂，用于治疗携带NTRK和ROS1融合基因的局部晚期或转移性实体瘤患者。2020年3月30日获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准开展临床试验。适应症为携带NTRK或ROS1融合基因的实体瘤。
ICP-723是我国自主研发的口服、高选择性的新一代泛TRK抑制剂。ICP-723在实体瘤患者中的临床试验中，17例患者接受治疗，在6例NTRK融合患者中，4例患者实现部分缓解，客观缓解率（ORR）为66.7%，疾病控制率（DCR）为100%。值得注意的是，试验中1例脑转移患者脑病灶从 10 mm 缩小到 3 mm。
幸运的是，目前ICP-723正在招募NTRK融合患者，患者可通过参加临床试验来接受药物治疗，病历资料审核通过后可免费入组接受治疗。如果有需要或有兴趣了解临床试验的患者可以联系康和源免疫之家医学部（400-880-3716）。 部分入选标准： 1.至少有1个可测量病灶； 2.NTRK基因融合的实体瘤或原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤患者； 3.手术不可切除的局部晚期或者转移性实体瘤或原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤（不限定治疗线）。
NTRK融合现已在许多不同的肿瘤类型中被发现，包括乳腺癌、胆管癌、妇科肿瘤、神经内分泌癌、非小细胞肺癌以及胰腺癌等，随着新药的获批，NTRK患者迎来曙光！期待更多抗癌药上市，让NTRK融合患者实现长生存的愿景。
参考资料
1.https://bmcwomenshealth.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12905-025-03574-w
2.https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9562290/
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