基因KRAS突变---不再是万恶基因

RAS家族基因的发现是癌症研究中的一个关键里程碑！K-ras基因可以是正常状态（称为野生型）或异常状态（突变型）。正常生理情况下，在细胞受到外界刺激后激活EGFR等信号通路时，野生型的K-Ras被活性EGFR等酪氨酸激酶磷酸化后短暂活化，活化后的K-Ras可以激活该信号通路中的下游信号蛋白，而后K-ras迅速失活。K-Ras激活/失活效应是受控的。突变型K-Ras蛋白导致蛋白功能异常，在无EGFR活化信号刺激下仍处于激活状态，其功能状态不可控，导致肿瘤的持续增殖等，RAS基因的突变会导致永久性的“打开”开关，进而导致细胞不受控制的恶性增值和分裂，从而发生癌症。

这个家族有三种类型，分别称为NRAS，HRAS和KRAS。尽管这三种突变均可导致癌症，但KRAS是最常见的致癌基因.根据医学文献所报道，KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约30%的肿瘤都存在KRAS突变，存在于90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中（大多为非小细胞肺癌）。

然而，在几年前KRAS靶向药却寥寥无几，KRAS一度成为无药可用的最难突变。目前医学家们的不断研究，这个难题终于得到和解。

第一款KRAS抑制剂AMG510诞生

作为“最难攻克的靶点”，针对KRAS G12C突变，目前仅有2021年5月28日FDA获批的Lumakras (Sotorasib，AMG510)。这是目前唯一一款获得批准用于KRAS突变的靶向药，也称为科学人员突破KRAS“不可成药”的里程碑！

AMG510 是KRAS领域最先获得临床结果的药物，目前在 KRAS G12C 小分子抑制剂中一马当先。2018 年 8 月，该药物在 ClinicalTrials 注册了临床 I 期试验（NCT03600883），不到一年时间就获得良好结果，先后在 2019 年的美国癌症研究协会年会（AACR）及美国临床肿瘤年会（ASCO）上披露了可喜数据，并于 2019 年 5 月 1 日和 2019 年 5 月 23 日分别获得 FDA 批准治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）的孤儿药资格。

AMG510在今年ASCO、WCLC和ESMO三大肿瘤会议上亮相。I期研究的结果显示，AMG510治疗KRAS突变的NSCLC（非小细胞肺癌）患者的总ORR（客观缓解率）为48%，DCR（疾病控制率）为96%。在13名接受剂量为960 mg AMG 510的NSCLC患者中，ORR为54%，DCR为100%。在KRAS突变结直肠癌患者的DCR达到79%。

国产靶向药D-1553首次亮相AACR！疾病控制率达90%

D-1553是由益方生物自主开发的一款新型、高效且口服的KRAS G12C抑制剂。在2022年美国肿瘤研究协会（AACR）年会上，益方生物首次公布了其口服KRAS G12C抑制剂D-1553在癌症患者中的临床I期数据，这使得D-1553成为了首个公布临床数据的国产KRAS抑制剂。

在一项针对携带KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者的国际多中心一期研究中 ，D-1553在22例患者中耐受性良好，没有任何剂量限制性毒性。在21例可评估的患者中，观察到19.0%确认的肿瘤客观缓解率，达到了85.7%的疾病控制率。在剂量水平低至每天300mg时已观察到肿瘤缓解。

在另一项由上海胸科医院陆舜教授为主要研究者，针对携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的研究分析中包括了59例患者，其中52例为可评估患者，肿瘤客观缓解率达到40.4%，疾病控制率高达90.4%。这些患者均为晚期或转移性癌症患者，大多数已经接受了二线或二线以上的系统性抗癌药物治疗。

数据显示，在PR2D（600mg/BID，BID为一日两次）剂量下，D-1553在32例患者中评估的客观缓解率达到40.6%，疾病控制率为84.4%。安全性方面，D-1553耐受性良好，未达到剂量限制性毒性。

据悉，D-1553已于2020年10月获得美国FDA批准在美国、澳大利亚、中国台湾、韩国等国家和地区启动了国际多中心I/II期临床试验，目前进展顺利。并于2021年1月获得中国国家药品监督管理局药品审评中心批准开展 I/II 期临床试验。

好消息是，针对KRAS G12c突变的各类实体瘤患者，D-1553已经正式开始招募患者了！详细招募情况咨询医学部

KRAS新药MRTX849对多种实体瘤有效Adagrasib（MRTX849）是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。

Adagrasib具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。2021年6月，美国FDA授予它突破性疗法认定，用于治疗携带KRAS G12C突变的经治非小细胞肺癌患者。

值得期待的是，2022年2月16日，美国FDA接受Adagrasib（阿达格拉西布，MRTX849）递交的新药申请，用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。他们至少接受过一次前期全身性疗法。预计FDA将在12月14日给出评审意见，如果顺利通过的话，非小细胞肺癌患者有望迎来第二款KRAS G12C抑制剂。目前MRTX849国内正在招募肠癌的患者参加新药临床，需要的病友及时参与，招募情况如下：

1、具有KRAS G12C   突变的非小细胞肺癌患者

2、至少一个可测量病灶。

3、生存期大于3个月。

4、良好的脏器功能。

医学研究者们对于KRAS突变肿瘤的靶向药的研究也从未停歇，除了更多KRAS G12C靶向药，还有针对KRAS G12D的靶向药等等，目前除了上面介绍的三种KRAS抑制剂外还有其他几种也在临床积极的临床试验招募中。病友可以申请免费用药机会。